R-CHOP方案中影响弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的因素分析

华蕾，王春杰，杨婷婷，刘莉莉，王艳艳，李明霞，王占聚

（1.潍坊医学院 临床医学院 山东 潍坊 261053；2.潍坊医学院附属医院 血液科，山东 潍坊 261031）

弥漫大B细胞淋巴瘤 （diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL） 是最常见的非霍奇金淋巴瘤 （non-Hodgkin's lymphoma，NHL） 亚型，占全部NHL的30%～40%[1-2]，是最有代表性和侵袭性的非霍奇金淋巴瘤。尽管标准的免疫化学疗法，如R-CHOP方案 （利妥昔单抗、环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和泼尼松龙） 的不断完善和造血干细胞移植的应用，已被证实对DLBCL患者预后有益，但仍有40%的患者疗效差[3]，因此通过预后评估系统早期识别这类患者显得尤为重要。国内外研究表明[4-7]，性别、年龄、初诊分期、B症状、血清乳酸脱氢酶 （lactate dehydrogenase，LDH） 、东部肿瘤协作组 （Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 评分、治疗前贫血程度等因素是影响DLBCL患者预后的危险因素。结合既往研究，本研究拟探讨在使用利妥昔单抗的情况下，影响DLBCL患者预后的因素。然而，无论在未接受化疗的患者中，还是在没有骨髓受累的患者中，贫血通常与淋巴瘤有关[8]。因此，本研究也评估治疗前血红蛋白 （Hemoglobin，Hb） 的重要性及其对DLBCL患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年6月—2018年3月潍坊市人民医院收治临床资料完整的DLBCL患者113例。其中，男性62例，女性51例；平均年龄 （56.82±12.138） 岁。所有患者符合《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南》 （2013年版）[9]中的相关诊断标准。纳入标准：①所有病例根据实验室检查、临床表现及病理学结果符合DLBCL诊断标准。②初次确诊在本院治疗，且至少应用R-CHOP方案治疗6个疗程。③临床资料完整。排除标准：①合并急性感染或其他恶性肿瘤等不适合参与研究的患者。②严重肝、肾、心功能不全患者。③中途转院治疗或应用R-CHOP方案治疗少于6个疗程的患者。④临床资料不完整者。病例资料收集内容包括患者性别、初诊时年龄、初次确诊时间、复发或疾病进展时间、初诊时累及部位、B症状的存在、实验室检查结果[白蛋白 （Albumin，ALB） 、Hb、LDH]、骨髓是否受累、Ann Arbor分期、ECOG评分。获得诊断后且在开始治疗前的全血细胞计数，考虑到性别的差异会影响血红蛋白的水平，结合我国贫血诊断标准，将男性患者全血细胞计数中Hb 水平的正常下限 （lower limit of normal，LLN） 设定为120 g/L，女性患者设定为110 g/L[10]。根据国家癌症研究所不良事件常用术语标准4.0版，对贫血严重程度进行如下分级：0级 （G0） ＞LLN；1级 （G1），＜LLN～100 g/L；2级 （G2），＜100～80 g/L；3级 （G3），＜80 g/L或进行输血；4级 （G4） 危及患者生命[6]。所有入组患者在治疗前行PET-CT 进行评估。

1.2 治疗方案及疗效标准

所有患者采用含有利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙 （R-CHOP） 的标准免疫化学疗法。第1天给予750 mg/m2环磷酰胺，50 mg/m2多柔比星和1.4 mg/m2（最大剂量2.0 mg/m2） 长春新碱，第1～5天，100 mg/m2泼尼松龙；每周期375 mg/m2利妥昔单抗 （第0天给予） ；21 d为1个疗程，至少接受6个疗程。患者治疗后进行PET-CT检查，评价治疗效果，评价疗效标准[11]为：①完全缓解，所有的病灶证据均消失。②部分缓解，可测量病灶缩小，无新病灶。③疾病稳定，未达到完全缓解、部分缓解或疾病进展。④复发或疾病进展，任何新增加的病灶或原病灶，直径增大≥50%。本研究将①、②界定为预后较好，其余为较差。

1.3 随访

对所有入组患者通过电话或住院病历随访，记录患者的生存相关情况。随访日期截止到2019年3月。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0 统计软件，对纳入研究的因素进行多因素二元非条件Logistic回归模型分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床分期

Ann Arbor分期：I、Ⅱ期 （早期） 46例，Ⅲ、Ⅳ期 （进展期） 67例；Hb：0级19例，1级19例，2级31例，3级44例；有B症状者69例，无B症状者44例；ECOG评分：＜2分者79例，≥2分者34例；骨髓受累者18例，骨髓未受累者95例。

2.2 影响DLBCL患者预后的单因素分析

年龄、Ann Arbor分期、ECOG 评分、骨髓是否受累、LDH、ALB、Hb 2级 （G2） 、Hb 3级 （G3） 均是影响DLBCL患者预后的因素 （P＜0.05）。性别、B症状、Hb 1级 （G1） 在不同预后组别比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。虽Hb 1级 （G1） 在不同预后组别比较无差异，但Hb 整体这一因素 （P=0.000） 是影响DLBCL患者的预后因素，故将其整体及每个分级纳入多因素分析。通过趋势检验发现贫血程度越严重，患者预后越差 （χ2=27.415，P=0.000）。见表1。

2.3 影响患者预后的多因素二元非条件Logistic回归模型分析

把单因素分析有统计学意义的变量纳入多因素二元非条件Logistic回归，分析发现，年龄越大其预后越差，Ann Arbor分期≥Ⅲ期的患者预后较差，骨髓受累的患者比骨髓未受累的预后差，以化疗前血红蛋白G0为对照组，化疗前HB 1级 （G1） 对患者预后尚好，化疗前Hb ≥2级 （G2） 的患者预后较差。拟合的Logistic回归方程为：Logit （P） =-10.201+0.134×年龄+1.533×分期+2.271×骨髓受累-0.744×1级 （G1） +2.250×2级 （G2） +3.881×3级 （G3）。见表2。

表1 影响患者预后的单因素二元非条件Logistic回归分析参数

3 讨论

DLBCL 临床和预后均具有较大的异质性。尽管R-CHOP方案能较好地控制患者的病情，但每年仍有不少患者死于该疾病。因此，对DLBCL患者临床预后的分析相当重要。在单变量分析中，与较差预后相关的因素包括年龄、Ann Arbor分期、Hb、ECOG 评分、骨髓是否受累、LDH、ALB，除年龄这一因素外与MATSUMOTO 等[6]的研究结果基本一致，这可能与本研究纳入患者的年龄基数有关。多变量分析显示年龄、Ann Arbor分期≥Ⅲ期、骨髓受累、Hb 2级 （G2） 、Hb3级 （G3） 仍是DLBCL患者预后较差的危险因素。ADAMS等[11]研究发现治疗前贫血的DLBCL患者预后更差。本研究亦发现，治疗前Hb的分级影响患者预后情况，Hb 1级 （G1） 与患者预后无关，治疗前Hb ≥2级 （G2） 的患者预后差，而且化疗前贫血程度越严重，患者的预后情况越差。MATSUMOTO 等[6]分析显示Ann Arbor分期≥Ⅲ期、Hb ≤100g/L、骨髓受累是影响DLBCL患者预后的风险因素，且对该因素分别进行评分，并将其总和作为无进展生存期 （progression-free survival，PFS）和总生存期 （overall survival，OS） 的预后指标进行测试，R-CHOP方案患者的评分为0 （79例） 、评分为1 （81例）和评分为2 （27例） 的3年PFS分别为89.1%、73.9%和35.5%，其3年OS分别为94.6%、82.0%和61.4%。NAKAYAMA 等[12]的最近一项研究发现DLBCL患者在治疗前存在贫血与更差的OS和PFS相关，对有和无贫血的患者，3年OS分别为46%和75%，PFS分别为36%和65%。本研究表明，在应用R-CHOP方案治疗的DLBCL患者中，患者的年龄、临床分期、骨髓是否受累和治疗前Hb的分级是影响患者预后的重要因素，这与国内外多数研究结果一致[6-7，11]。此外，本研究亦发现，DLBCL患者治疗前贫血程度与预后相关，这可能为进一步提高患者的预后提供了新的思路。

由于Hb 是标准的实验室参数，容易测量且价格便宜，而且在临床中有高度的可重复性，因此，Hb 相对容易纳入新的预后指数中。众所周知，在滤泡性淋巴瘤中，Hb＜120g/L 被认为是预后不良的因素，在临床实践中经常被用作评估预后的一部分，但CHEN 等[13]的研究数据表明，在应用利妥昔单抗的免疫化疗的DLBCL患者中，Hb＜120g/L与较差的PFS或OS 尚无相关性。最近，HONG 等[7]的研究中，Hb ≤100g/L的贫血显示与较差的预后有关，与本研究结果一致。

Hb 影响DLBCL患者预后的原因仍然是不确定的，DLBCL 中发生贫血的机制与多种因素有关。目前相关研究中已经提出几种机制：骨髓受累，自身免疫性溶血，白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-10 在内的旁分泌和内分泌细胞因子的抑制作用和促红细胞生成素产生的肿瘤坏死因子α 以及体内红细胞生成素对红细胞生成素的反应受损均已被证实[14-17]。在TISI 等[18]的一项研究中，特别是升高的IL-6 被确定是DLBCL 贫血发生的主要因素，而升高的血清IL-6 也是DLBCL患者预后受损的指标[19]。有研究[20]显示贫血是侵袭性NHL患者OS的重要预后指标，但在DLBCL中鲜有报道。

本研究结果表明，在应用包含利妥昔单抗的标准疗法治疗的DLBCL患者中，治疗前的贫血程度可以作为预测患者预后的参考指标。治疗前Hb ≥2级 （G2），患者贫血程度越严重，其预后越差。因此，治疗前的Hb分级是DLBCL患者潜在的预后因子。综上所述，Hb与DLBCL 临床预后相关，有必要在临床治疗过程中予以关注。