氨苯砜在皮肤科的应用

赵 晴 刘 红 张福仁

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

氨苯砜(dapsone, DDS)于1908年由Emil Fromm和Jakob Wittman首次合成[1]，1937年利用小鼠模型首次发现DDS具有抗炎作用，后历经几十年的临床实践，DDS已被广泛应用于感染性疾病及炎症性疾病的治疗。

1 结构/药代动力学

DDS(图1)是苯胺的衍生物[2]，DDS在不同溶剂中的溶解度差别较大，易溶于甲醇(52 mg/mL)等，而不溶于水(0.2 mg/mL)。口服DDS后，药物几乎完全通过胃肠道吸收，生物利用度超过86%，并均匀分布在肌肉、肝脏、肾脏等组织，还可通过血脑屏障及胎盘屏障[1]。口服DDS后，约2～8 h达到血药浓度的高峰。通常情况下，口服DDS 100 mg/d，血药浓度最高为3.26 mg/L，24 h后为1.95 mg/L[2]。DDS的半衰期约为30 h[3]。单次口服DDS 100 mg后，约9天可被从体内清除；若长期服用DDS，停药后其可在血液中持续存在达35天[4]。

图1 氨苯砜的化学结构

DDS经胃肠道吸收后，经门脉循环转运至肝脏通过乙酰化或羟基化进行代谢[1,2]。在肝脏中，DDS可经N-乙酰转移酶被代谢为单乙酰氨苯砜和二乙酰氨苯砜。乙酰化的DDS可经去乙酰化形成DDS，或偶联形成N-葡萄糖苷酸及N-硫酸盐，经尿液排出；DDS也可经细胞色素P450酶代谢形成羟胺氨苯砜。此外，DDS也可被外周血多形核白细胞及单核细胞中髓过氧化物酶代谢为羟胺氨苯砜。羟胺氨苯砜被认为是DDS发挥药理学效应的主要代谢产物，同时也是一种潜在的毒性代谢产物，大部分的羟胺氨苯砜可形成葡萄糖苷酸并经尿液排出。药物相互作用可影响DDS的代谢，利福平可增加DDS在体内的清除速率，而丙磺舒可降低DDS的清除率[3]。

2 作用机制

DDS具有抗菌和抗炎的双重作用。其抗菌的作用机制与磺胺类药物类似，通过竞争性结合二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸的合成发挥抑菌作用[5]。此外，DDS也具有抗炎作用，但其作用机制尚未阐明，主要包括以下几个方面：(1)DDS可以直接抑制活性氧的产生，并可逆地抑制髓过氧化物酶以减少次氯酸的形成；(2)DDS抑制β2整合素介导的中性粒细胞的黏附，从而抑制中性粒细胞向血管外的迁移[6]；(3)DDS抑制IL-8的产生，而IL-8对中性粒细胞有趋化作用，并在中性粒细胞介导的炎症反应中发挥重要作用[7]；(4)DDS通过抑制多形核白细胞5-脂氧合酶途径抑制白三烯的合成[8]；(5)DDS减少嗜酸粒细胞过氧化物酶对肥大细胞的影响，从而减少组胺的产生[9]。

3 临床应用

3.1 抗菌作用

3.1.1 麻风 在DDS问世前，麻风缺乏有效的治疗手段，导致畸残和毁形的发生，从而使人们产生对麻风的恐惧和歧视。20世纪40年代，印度学者Cochrane和Muir及尼日利亚学者Dove和Davey首次将DDS用于麻风的治疗[1]。此后，DDS被作为治疗麻风的唯一药物，直至1981年，为预防耐药的发生，世界卫生组织推荐DDS、利福平、氯法齐明联合用于麻风患者的治疗。口服100 mg DDS达到的血药浓度为抑制麻风分枝杆菌所需的最小抑菌浓度的500～600倍。

3.1.2 其他感染性疾病 除麻风外，文献报道的DDS还可用于一些罕见的真菌病包括：足菌肿(尤其由以色列放线菌及巴西诺卡菌引起的感染)、鼻孢子菌病(主要通过手术切除进行治疗，DDS可用于预防术后复发)等、皮肤利什曼病、疟疾以及卡氏肺囊虫肺炎的治疗[10]。

3.2 抗炎作用 文献报道DDS也可被用于治疗炎症性皮肤病。主要包括：自身免疫性大疱病、银屑病、寻常痤疮等。大量的病例报道、临床研究及流行病学分析等已证明了DDS在上述类型皮肤病治疗中的较好疗效。

3.2.1 自身免疫性大疱病 DDS是疱疹样皮炎[11]、IgA天疱疮[12]及线状IgA大疱性皮病[13]治疗的一线药物。此外，DDS也可用于寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、大疱性类天疱疮、黏膜类天疱疮及获得性大疱性表皮松解症的辅助治疗。但目前关于DDS用于上述疾病的治疗多为个案报道，仅有关于寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮及黏膜类天疱疮的随机对照研究。20世纪60年代，DDS被首次用于寻常型天疱疮的辅助治疗[13]。2008年，Werth等[14]通过随机双盲研究发现，与安慰剂组相比，DDS对于寻常型天疱疮的治疗可起到一定的作用。2016年，Baum等[15]通过对26例患者的回顾性分析表明DDS可有效治疗寻常型天疱疮，且较为安全。而单用或联用DDS也可改善大疱性类天疱疮患者的临床表现。2010年，Tirado-Snchez等[16]对硫唑嘌呤及DDS作为辅助药物治疗大疱性类天疱疮的有效性及安全性进行评价，通过对15例患者(其中8例患者接受硫唑嘌呤辅助治疗，7例患者接受DDS辅助治疗)的回顾性分析发现两者均可有效辅助大疱性类天疱疮患者的治疗，且较为安全。2017年，Sticherling等[17]通过多中心随机临床研究发现与硫唑嘌呤相比，联合应用DDS利于患者更快地进行激素减量。尽管DDS已常规用于部分自身免疫性大疱病的治疗，且一些小型临床研究及个案报道均提示应用DDS较为有效，但仍需要大规模的临床研究来对其有效性及安全性进行评价。

3.2.2 银屑病 脓疱型银屑病可分为泛发性脓疱型银屑病和掌跖脓疱病。其组织学的主要表现是中性粒细胞浸润[18]，从而提示抑制中性粒细胞的浸润可有效治疗本病。1973年，Macmillan等[19]首次报道用DDS治疗脓疱型银屑病。随后，文献报道[20]DDS可用于儿童及成人脓疱型银屑病的治疗，且较为安全。2008年，Singh等[21]首次报道一例用DDS治疗生殖器部位(龟头部)脓疱型银屑病的患者。患者口服DDS 100 mg/d，4周后，皮损基本消退。此外，DDS也被报道用于寻常型银屑病及反向性银屑病的患者。2009年，李恒等[22]报道帕夫林联合DDS治疗35例寻常型银屑病患者，疗效较为满意，无明显不良反应。2012年，Guglielmetti等[23]报道一例DDS治疗42岁女性外阴、腹股沟及肛周部位的反向性银屑病。患者口服DDS 100 mg/d，共持续10个月。在治疗4周时，可观察到其皮损已基本消退，10个月后，皮肤和黏膜的皮损得到了明显改善，后患者仅局部外用0.1%他克莫司和卡泊三醇，随访2年内未复发，且患者治疗期间未有不良反应的发生。但目前关于DDS治疗反向性银屑病的研究较少，因此对于该方案的有效性及安全性仍需要进一步研究，同时是否将DDS作为局部及系统治疗无效的反向性银屑病的治疗药物之一仍需要进一步评价。

3.2.3 荨麻疹 慢性荨麻疹是指风团反复发作每周至少两次且连续六周以上者，对无法确定原因的慢性荨麻疹称为“慢性特发性荨麻疹”。抗组胺药物是治疗慢性荨麻疹的一线药物。DDS可作为难治性荨麻疹的二线治疗药物。

2008年，Engin等[24]研究发现联合应用DDS 50 mg/d与地氯雷他定10 mg/d较单用地氯雷他定效果明显。患者在治疗3个月后皮损完全或部分消退，停药后随访3个月，发现联用DDS与地氯雷他定较单用地氯雷他定疗效更为持久。2014年，Morgan等[25]通过对22例抗组胺药物治疗无效的难治性的慢性特发性荨麻疹患者进行双盲、安慰剂对照、交叉试验(DDS 100 mg/d，连续6周，间歇期为2周)，研究发现在口服DDS 6周后，患者的皮损得到明显改善，且无不良反应发生。此外，有文献[26]通过对64例压力型荨麻疹患者(其中31例患者接受DDS治疗)进行回顾性研究发现，DDS对压力型荨麻疹效果确切。

3.2.4 寻常痤疮 口服DDS已被证实可有效治疗痤疮[27]。2013年，Wakabayashi等[28]通过对5例口服抗生素及局部应用抗生素及阿达帕林凝胶无效的重型痤疮及聚合性痤疮患者进行前瞻性研究发现，患者口服DDS 50 mg/d，并联合原局部用药，4周后患者皮损得到明显改善，且治疗过程中未发生不良反应。2004年，国内学者姚小卫等[29]报道口服DDS 50 mg日2次，同时外用红霉素过氧化苯甲酰凝胶日2次，其疗效明显优于口服四环素联合外用药治疗。2005年，刘丁等[30]报道对于囊肿性痤疮的患者，给予口服米诺环素、甲氰咪胍片、DDS，连续8周，其疗效明显优于联用美满霉素及甲氰咪胍片。2011年，王杨等[31]也证实口服米诺环素和DDS治疗结节囊肿性痤疮，效果优于单用米诺环素。

自2008年起，5%DDS凝胶被用于治疗寻常痤疮[5]。局部外用5%DDS凝胶日2次，可减少系统性的吸收，从而提高该药物的耐受性，是较为安全有效的，但也有外用致患者出现高铁血红蛋白血症的报道。2017年，7.5%DDS凝胶被批准用于12岁以上寻常痤疮患者的治疗，与5%DDS凝胶相比，7.5%DDS凝胶仅每天使用一次即可。局部外用7.5%DDS凝胶2周后，痤疮的严重程度降低，且炎性和非炎性皮损数目减少。

3.2.5 皮肤血管炎 血管炎是指血管及周围有炎症及坏死表现的临床病理过程，其浸润细胞可包括中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞及组织细胞等。而DDS作为一种抗炎药物，可用于治疗以中性粒细胞和/或嗜酸粒细胞聚集为主的慢性皮肤病。因此，DDS在皮肤血管炎性疾病的治疗中发挥着重要作用。已有研究报道，DDS可用于白细胞碎裂性血管炎、荨麻疹性血管炎、持久性隆起性红斑等的治疗。文献报道DDS可作为持久性隆起性红斑的一线治疗药物，口服DDS 100 mg/d对治疗持久性隆起性红斑具有显著疗效。此外，有系统综述总结了DDS在治疗IgA血管炎中的作用[32]。对于2～10岁的儿童，DDS的剂量通常为0.5～1.3 mg/(kg·d)，对于11～56岁的患者，剂量通常为50～100 mg/d。

3.2.6 结节性痒疹 结节性痒疹又称为疣状固定性荨麻疹或结节性苔藓。1997年，我国学者路永红[33]报道口服DDS 50 mg日2次和特非那丁60 mg日2次可有效治疗结节性痒疹。2004年，徐士兴[34]采用泼尼松、雷公藤多甙、DDS三种药物联合治疗结节性痒疹，效果良好。2007年，毛云靖[35]通过随机对照试验对96例患者(治疗组49例，对照组47例)进行研究。实验组每日服用泼尼松15 mg，晨8时顿服；雷公藤多甙20 mg日3次；DDS 25 mg日3次；四环素0.25 g日3次，其总有效率及痊愈率明显增加。2009年，沈辉[36]再次证明小剂量泼尼松、雷公藤多甙和DDS联合治疗结节性痒疹，可有效增强抗炎、止痒效果，疗效较好，且减少了药物的不良反应。

3.2.7 嗜中性皮病 氨苯砜因其可抑制β2整合素介导的中性粒细胞的粘附及下调IL-8的表达而被用于治疗中性粒细胞相关的疾病。Sweet综合征又称为急性发热性嗜中性皮病，皮损组织学特征为中性粒细胞浸润。Sweet综合征最有效的治疗方法为口服泼尼松，口服DDS 100～200 mg/d也被报道用于Sweet综合征的治疗。

坏疽性脓皮病目前最有效的治疗方法是全身足量应用糖皮质激素。有文献对DDS治疗坏疽性脓皮病进行回顾性分析发现[37]，系统性应用DDS 4周后，15.6%的患者痊愈，81.3%的患者皮损得到改善。因此，DDS或可作为嗜中性皮病的非免疫抑制疗法的药物之一。

3.2.8 嗜酸性皮病 DDS因其可作用于嗜酸粒细胞过氧化物酶而被用于嗜酸粒细胞相关的疾病。面部肉芽肿因多发生于面部，患者常要求治疗，但面部肉芽肿常对治疗抵抗。有报道口服DDS 50～150 mg/d治疗有效。

Wells综合征又称为嗜酸性蜂窝织炎，2016年Rassler等[38]报道DDS治疗Wells综合征的效果较好，且大多数患者耐受性好，但DDS的治疗剂量尚无统一标准。

3.2.9 脓疱性皮肤病 DDS可用于不同的脓疱性皮肤病的治疗，如婴儿肢端脓疱病、角层下脓疱性皮病等。对于婴儿肢端脓疱病的患儿，口服DDS 1～2 mg/kg，分两次口服，在服药24 h后即可起效，撤药过快可使病情加重。对于角层下脓疱性皮病的患者，起始剂量为DDS 50～100 mg/d，如一周后无效，可增加剂量至150 mg，多数患者口服DDS 100～150 mg/d治疗后能控制，控制后可用小剂量维持。此外，有文献报道口服DDS可用于治疗头皮糜烂脓疱性皮病[39]。

3.2.10 化脓性汗腺炎 化脓性汗腺炎的治疗主要包括抗炎及抗菌药物。抗菌药物对轻中度的化脓性汗腺炎有效，当炎症较明显时，应选用抗炎药物如TNF-α抑制剂控制炎症反应[40]。DDS具有抗IL-8及抗TNF-α的免疫调节作用，因此，也被用于化脓性汗腺炎的治疗。2006年，Kaur等[41]报道5例DDS治疗化脓性汗腺炎的患者，口服DDS 25～150 mg/d 4～12周后，5例患者的皮损均得到改善，后口服DDS 50～150 mg/d维持。2011年，Yazdanyar等[42]报道24例DDS治疗化脓性汗腺炎的患者，其中9例患者的皮损得到改善。

3.2.11 酒渣鼻 酒渣鼻治疗较困难[5]，局部治疗联合口服抗生素如四环素等是最常用的治疗酒渣鼻的方案。局部外用7.5%DDS凝胶，日一次，持续12周可用于丘疹脓疱型酒渣鼻的治疗[43]。

3.2.12 环状肉芽肿 环状肉芽肿是一种真皮的肉芽肿性炎。Kassardjian等[44]报道一例眼周环状肉芽肿的患者，局部外用5%DDS凝胶，日2次，3周后患者皮损明显改善。Lukacs等[45]通过系统综述发现对于类固醇激素和钙调磷酸酶抑制剂治疗无效的环状肉芽肿患者，系统性应用DDS 100 mg/d较为安全有效。

3.2.13 颜面播散性粟粒性狼疮 Ghaoui等[5]报道两例颜面播散性粟粒性狼疮的患者，口服DDS 100 mg/d后，无新发皮损，且疾病进展期缩短，在8个月的治疗随访期间，患者病情处于缓解状态。Sardana等通过对颜面播散性粟粒性狼疮的治疗及疗效进行分析发现，在疾病早期炎症阶段，抗生素特别是DDS的疗效较好，而在肉芽肿阶段，氯法齐明的效果较好。

3.2.14 家族性地中海热 家族性地中海热又称为家族性阵发性多浆膜炎。该病阵发性发作是由于浆膜表面中性粒细胞的激活。秋水仙碱可通过抑制浆膜表面中性粒细胞的趋化和吞噬作用减少发作频率。然而，5%～10%的患者秋水仙碱治疗无效。2012年，Salehzadeh等[46]对DDS治疗秋水仙碱不耐受或治疗无效的家族性地中海热患儿的疗效进行评价，口服DDS 2 mg/kg·d，平均治疗6个月后，50%的患儿的阵发性发作得到控制。因此，DDS可作为秋水仙碱不耐受或治疗无效的家族性地中海热的替代疗法。

3.2.15 扁平苔藓 扁平苔藓目前尚无特效治疗方法，且缺乏高质量的临床研究证据。局部或系统应用糖皮质激素是目前最常见的治疗方案，物理治疗如窄谱UVB治疗被证明有效。甲氨蝶呤、维A酸类药物也被用于皮损泛发者[47]。有文献报道泼尼松、雷公藤、DDS、反应停联合治疗泛发性扁平苔藓，4周后患者均痊愈，且治疗过程中无不良反应发生[48]。

4 氨苯砜的不良反应及预防

DDS的不良反应主要包括血液系统、皮肤、神经系统、消化系统等几方面。高铁血红蛋白血症和溶血性贫血是血液系统最常见的不良反应。因此，在服用氨苯砜前应检测患者6-磷酸葡萄糖脱氢酶的水平。2015年，Swartzentruber等[49]报道一例19岁女性患者由于局部应用5%DDS凝胶治疗痤疮而出现高铁血红蛋白血症。DDS也可引起皮肤的不良反应，包括表皮剥脱性皮炎、多形性红斑、荨麻疹、结节性红斑、麻疹样及猩红热样皮疹等。DDS所致的光敏性皮炎十分罕见，并且是非剂量依赖性的[50]。除此之外，DDS也可对外周神经系统等造成损伤，但较为少见。常见的胃肠道的不良反应包括食欲不振、腹痛、恶心及呕吐，同时DDS也可引起肝功能的异常等，因此也应定期检测患者肝功。

氨苯砜超敏反应综合征(dapsone hypersensitivity syndrome, DHS)是由于服用DDS所引起的一种较为罕见的严重的药物不良反应。Lorenz等[51]通过研究发现其患病率约为1.4%，最新报道我国DHS的患病率为1.5%，病死率约为9.6%[52]。早期停用DDS并及时治疗可降低病死率。DHS的发生限制了DDS在皮肤科的广泛应用。2013年，张福仁等[53]研究发现，HLA-B*13:01与麻风患者中DHS的发生有关(P=6.84×10-25,OR=20.53)。其敏感度和特异度分别为85.5%和85.7%。随后，该团队对应用DDS前对HLA-B*13:01进行检测在预防DHS的发生中的作用进行了评价[54]。研究共纳入1539例初诊的麻风患者，其中1512例患者在服用DDS前接受HLA-B*13:01的检测。在1251例HLA-B*13:01(-)的患者中，1239例患者接受DDS的治疗，未有患者发生DHS。因此，在中国人群中，对需要服用DDS的患者在用药前进行HLA-B*13:01的检测，可有效预防我国患者DHS的发生。

5 展望

自1937年DDS被首次发现具有抗微生物感染的效应后，DDS因其具有抗炎和免疫调节的效应而被广泛的应用于临床。DDS常被用于治疗一些严重或难治性的皮肤病，大量的病例报告、临床研究等也证实DDS具有良好的效应。但这大部分仅为个案报道，因此对于DDS的疗效仍存在争议，需要大规模的临床研究来证实。同时，DDS的不良反应特别是由DDS引起的超敏反应综合征也限制了其广泛应用。HLA-B*13:01的发现为预防DHS的发生提供了可能，从而为DDS的临床应用奠定基础。