胸部CT 联合BREFV600E对碘难治性甲状腺癌的诊断效能及预后因素评价

金从军 赵春元 谢慧梁 高洪波 李隆敏 马琳琳 李征 潘燕 吴王潇 刘文颖 王命 刘海春 张晓勇 邵玉军

【摘要】 目的 研究胸部CT联合BRAFV600E对放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）伴肺转移患者的诊断， 和肺转移瘤预后因子。方法 118例RAIR-DTC伴有肺结节患者， 其中明确诊断为甲状腺癌肺转移55例， 甲状腺癌伴良性结节的63例。观察比较联合诊断与单独检测胸部CT、BRAFV600E对RAIR-DTC伴肺转移的診断价值;观察RAIR-DTC伴肺转移的发病和生存情况;分析影响RAIR-DTC伴肺转移预后的相关因素。结果 联合诊断敏感度为94.5%明显高于其他两种诊断的81.8%和69.1%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。肺转移瘤<1 cm组的4年和8年生存率分别为76.3%、50.8%均高于肺转移瘤≥1 cm组的54.2%、25.4%， 差异均具有统计学意义（P<0.05）;转移瘤<1 cm组的中位生存期（mOS）为（116±9.8）个月长于转移瘤≥1 cm组的（80.6±6.5）个月， 差异具有统计学意义（P<0.05）。BRAFV600E、肺结节大小是影响RAIR-DTC伴肺转移患者临床独立预后因素。结论 胸部CT联合BRAFV600E， 应用于RAIR-DTC伴肺转移患者， 有助于增加诊断效能， 为早期肺转移癌提供诊断依据。

【关键词】 碘难治性甲状腺癌;肺转移;肺CT;预后因子

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.24.035

甲状腺癌（thyroid cancer， TC）是常见的内分泌系统恶性肿瘤之一， 其发病率快速增长， 仅在2018年就有567233例新发病例， 占所有恶性肿瘤的3.1%[1]。其中， 3%～20%的分化型甲状腺癌（DTC）易发生肺转移， 2%～5%的DTC进展为RAIR-DTC， 是甲状腺癌患者最主要的致死原因[2， 3]。BRAFV600E目前作为新型的DTC的诊断的标记物， 成为了研究的热点。能否将其和胸部CT二者联合诊断， 作为替代目前常规病理常规诊断的手段， 是否提高伴肺转移的RAIR-DTC患者的诊断效能， 相关研究较少。本文分析了胸部CT联合BRAFV600E对RAIR-DTC伴肺转移患者的诊断效能， 从而为其早期诊断和积极治疗提供相关临床依据。报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 回顾性分析2012年7月～2020年6月本院收治的118例RAIR-DTC伴有肺结节患者， 其中明确诊断为甲状腺癌肺转移55例， 甲状腺癌伴良性结节的63例;男44例， 女74例;年龄13～72岁， 平均年龄（45.4±11.5）岁。收集患者诊断为RAIR-DTC时血液指标、病理类型、胸部CT、摄碘情况、结节影像学特征、淋巴结转移等一般临床病理资料。

1. 2 纳入及排除标准

1. 2. 1 纳入标准 ①符合RAIR-DTC的诊断标准的患者（详见下文“RAIR-DTC定义”）;②肺部结节均由病理或肺部CT、碘治疗后SPECT全身显像或正电子发射计算机断层显像（PET）/CT显像进行诊断和鉴别的患者;③患者及家属知情并签署知情同意书， 同意进行随访的患者;④临床资料完整的患者。

1. 2. 2 排除标准 ①甲状腺部分切除的患者;②妊娠或哺乳期的患者;③计划6个月内妊娠的患者。

1. 3 方法 随访采用复诊、随访信、电话等方式， 每隔3个月检测患者的血生化指标及影像学资料， 并且评估患者的生存期， 截至2020年6月1日。

1. 4 观察指标及判定标准 观察比较联合诊断与单独检测胸部CT、BRAFV600E对RAIR-DTC伴肺转移的诊断价值;观察RAIR-DTC伴肺转移的发病和生存情况;分析影响RAIR-DTC伴肺转移预后的相关因素。RAIR-DTC的判定标准如下：在无外源性碘负荷干扰的情况下， 促甲状腺激素（TSH）刺激状态>30 mIU/L时， 出现下列情形之一即可界定为RAIR-DTC：①转移灶在清甲成功后的首次131I治疗后全身显像中即表现为不摄碘， 致其无法从后续的131I治疗中获益;②原本摄碘的功能性转移灶经131I治疗后逐渐丧失摄碘能力;③部分转移灶摄碘， 而部分转移灶不摄碘。④摄碘转移灶在经过多次131I治疗后虽然保持摄碘能力但仍在1年内出现病情进展。

1. 5 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。选择Kappa一致性检验检验三种方法， 计算Kappa值了解不同诊断的一致性。采用Kanlan-Meier法进行生存分析， 采用Cox生存模型进行筛查预后因子。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 联合诊断与单独检测胸部CT、BRAFV600E比较联合诊断敏感度明显高于其他两种诊断， 差异具有统计学意义（P<0.05）。故联合诊断有较好的早期筛查的效能。单独或联用胸部CT和BRAFV600E检测的诊断结果比较， 差异具有统计学意义（Kappa=0.503～0.577， P<0.05）。见表1。

2. 2 RAIR-DTC伴肺转移的发病和生存情况分析 在2012年7月～2020年6月本院收治甲状腺癌患者为4500例， 而其中RAIR-DTC伴有肺结节患者124例， 明确诊断为RAIR-DTC伴肺转移的55例。按肺结节直径的长度， 将肺转移患者55例， 分成两组， 肺转移瘤<1 cm组（12例）和肺转移瘤≥1 cm组（43例）， 用寿命表计算两组的生存率， 应用Kaplan-Meier法， 对两组的生存情况进行比较， 其中肺转移瘤<1 cm组的4年和8年生存率分别为76.3%、50.8%均高于肺转移瘤≥1 cm组的54.2%、25.4%， 差异均具有统计学意义（P<0.05）;转移瘤<1 cm组的mOS为（116±9.8）个月长于转移瘤≥1 cm组的（80.6±6.5）个月， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见图1。

2. 3 影響RAIR-DTC伴肺转移预后的相关因素分析

经过Cox风险回归模型单因素分析， 得出肺转移的直径、病理类型、年龄、BRAFV600E等阳性结果， 带入多因素Cox回归模型中， 因变量分为未发生终点事件（赋值为0）和发生死亡（赋值为1）。肺转移灶偏低及BRAFV600E突变的患者预后较差， 多因素Cox回归分析结果显示BRAFV600E、肺结节大小是影响RAIR-DTC伴肺转移患者临床预后的独立因素（P<0.05）。

3 讨论

多数DTC经过规范化的手术、131I治疗及TSH抑制治疗后预后较好， 但仍有14.9%的患者存在疾病持续/复发， 其中>1/3的复发或转移性DTC在疾病初始阶段及治疗过程中逐渐呈放射性碘难治性。研究[4]发现， DTC术后肺转移患者如果能早发现、早治疗， 缓解率高达47%。因此尽早发现肺转移病灶， 对挽救患者生命具有重要价值。

本研究采用明确诊断为RAIR-DTC伴肺结节的患者， 利用肺CT， BRAFV600E为联合诊断的指标， 以病理和肺转移金标准为参照， 发现联合诊断敏感度明显高于其他两种诊断， 差异具有统计学意义（P<0.05）。而同期[5]有研究应用DTC肺转移的诊断敏感性为70%左右， 显示了联合诊断的优势。灵敏度的提高主要意义在于提高筛查的效果， 尤其是对于RAIR-DTC这种类型的不良预后意义更重大。但联合诊断往往特异性偏低， 故临床应用是应谨慎， 最后结合病理， 或金标准等诊断方法， 使患者最大获益。

BRAFV600E从2003年被首次报道至今， 但其单独诊断的效能偏差， 尤其是敏感性可能和其在不同病理类型的突变率不同有关。为了提高RAIR-DTC的敏感性， 减少漏诊， 联合诊断意义大于单指标诊断。本研究发现， 肺转移瘤<1 cm组的4年和8年生存率均高于肺转移瘤≥1 cm组， 差异均具有统计学意义（P<0.05）;转移瘤<1 cm组的mOS长于转移瘤≥1 cm组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。同期国内外的研究[6， 7]表明甲状腺癌的年生存率波动于15.9%～90.0%， 差异产生的原因， 可能是入组人群不同病理类型、分期、患者年龄等造成。本研究肺转移灶的直径， 通过多因素和Cox分析， 发现对肺转移的发生和预后有很好的预测作用。

综上所述， 胸部CT联合BRAFV600E， 应用于RAIR-DTC伴肺转移患者， 有助于增加诊断效能， 为早期肺转移癌提供诊断依据， 便于临床调整治疗方案。

参考文献

[1] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin， 2018， 68（6）：394-424.

[2] Qiu ZL， Shen CT， Sun ZK， et al. Lung Metastases From Papillary Thyroid Cancer With Persistently Negative Thyroglobulin and Elevated Thyroglobulin Antibody Levels During Radioactive Iodine Treatment and Follow-Up： Long-Term Outcomes and Prognostic Indicators. Front Endocrinol （Lausanne）， 2019（10）：903.

[3] 甲状腺癌专家委员会中国临床肿瘤学会Csco. 碘难治性分化型甲状腺癌靶向药物不良反应管理专家共识（2018年版）. 中国癌症杂志， 2018， 28（7）：545-553.

[4] 张迎强， 张鑫， 王宸， 等. 18F-FDG PET/CT在阿帕替尼治疗肺多发转移性碘难治性分化型甲状腺癌评估中的价值. 中国癌症杂志， 2018， 28（7）：505-510.

[5] 邓丽华. 分化型甲状腺癌肺转移的相关危险因素分析. 实用中西医结合临床， 2018， 18（8）：122-124.

[6] Fraser S， Go C， Aniss A， et al. BRAFV600E Mutation is Associated with Decreased Disease-Free Survival in Papillary Thyroid Cancer. World J Surg， 2016， 40（7）：1618-1624.

[7] Kwon H， Kim WG， Sung TY， et al. Changing trends in the clinicopathological features and clinical outcomes of medullary thyroid carcinoma. J Surg Oncol， 2016， 113（2）：152-158.

[收稿日期：2020-06-22]