青壮年肺癌患者的临床病理特征

莫春生 洪强 孔之华

【摘要】 目的 分析青壯年肺癌患者的临床病理特征、最佳干预措施和结果。方法 84例≤45岁的肺癌患者为研究对象， 回顾性分析并记录患者的临床病理特征：年龄、性别、肿瘤家族史、吸烟史、病理肿瘤类型、肿瘤位置、肿瘤分期、表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）的表达;干预措施：包括手术、化疗、放疗和靶向治疗;总生存期（OS）。结果 84例患者中男36例（42.9%）， 女48例（57.1%）， 男女比例为1∶1.33。15例（17.9%）患者有吸烟史， 其中男14例（93.3%）， 女1例（6.7%）。19例（22.6%）患者有肿瘤家族史。肿瘤原发部位在右侧46例（54.8%）， 左侧38例（45.2%）。腺癌67例（79.8%）， 鳞癌17例（20.2%）。55例患者有明确的基因检测记录， 46例患者驱动基因的突变呈阳性;31例患者有EGFR突变， 15例患者有明确的ALK重排。只有9例患者的驱动基因突变阴性。80例（95.2%）患者进行了手术治疗， 4例（4.8%）患者接受保守治疗。1年生存率为63.1%（53/84）， 3年生存率为54.8%（46/84）， 5年生存率为51.2%（43/84）。OS为3～86个月， 中位OS为38个月。男性患者的OS短于女性患者， 驱动基因阴性患者的OS短于阳性患者， Ⅳ期患者的OS短于0～Ⅲ期患者， 鳞癌患者的OS短于腺癌患者。男性、驱动基因阴性、Ⅳ期、鳞癌为患者生存的影响因素（P<0.05）。结论 青壮年肺癌具有鲜明的特点， 由于驱动基因突变率明显增加， 对该亚组患者进行基因突变检测应该是强制性的， 因为个体化的靶向治疗可能会取得较好的预后。

【关键词】 肺癌;病理;基因突变;青壮年

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.24.014

【Abstract】 Objective   To analyze the clinicopathological characteristics of young and middle-aged patients with lung cancer. Methods   There were 84 lung cancer patients ≤45 years old as the research subjects. The clinicopathological characteristics [age， gender， family history of tumor， smoking history， pathological tumor type， tumor location， tumor stage， epidermal growth factor receptor （EGFR） and anaplastic lymphoma kinase （ALK） expression]， intervention measures （surgery， chemotherapy， radiotherapy and targeted therapy） and overall survival （OS） of the patients were retrospectively analyzed and recorded. Results   There were 36 males （42.9%） and 48 females （57.1%） in 84 patients， and the ratio of male to female was 1∶1.33. 15 patients （17.9%） had a history of smoking， including 14 males （93.3%） and 1 female （6.7%）. 19 patients （22.6%） had family history of cancer. The primary site of tumor of 46 cases （54.8%） on the right side and 38 cases （45.2%） on the left side. There were 67 cases （79.8%） of adenocarcinoma and 17 cases （20.2%） of squamous cell carcinoma. 55 patients had clear genetic testing records， 46 patients were positive for driver gene mutations; 31 patients had EGFR mutations， and 15 patients had clear ALK rearrangements. Only 9 patients had negative mutations of driving gene. 80 patients （95.2%） received surgical treatment， and 4 patients （4.8%） received conservative treatment. The 1-year survival rate was 63.1% （53/84）， the 3-year survival rate was 54.8% （46/84）， and the 5-year survival rate was 51.2% （43/84）. The OS was 3-86 months， and the median OS was 38 months. OS of male patients is shorter than that of female patients， the OS of driving gene-negative patients was shorter than that of positive patients， the OS of stage Ⅳ patients was shorter than that of stage 0-Ⅲ patients， and OS of patients with squamous cell carcinoma was shorter than that of adenocarcinoma patients. Male， driving gene-negative， stage Ⅳ， and squamous cell carcinoma were the influencing factors of patient survival （P<0.05）. Conclusion   Young and middle-aged lung cancer has distinct characteristics. Due to the significant increase in the driver gene mutation rate， gene mutation testing for this subgroup of patients should be mandatory， because individualized targeted therapy may achieve a better prognosis.

【Key words】 Lung cancer; Pathology; Gene mutation; Young and middle-aged patients

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一， 由于其高发病率和高死亡率， 越来越受到人们的关注。在我国， 肺癌的发病率和死亡率均持续急剧上升[1]， 对公众健康构成严重威胁。2015年， 肺癌的死亡率（标准化死亡率， 39.81/10万）居中国所有癌症之首[2]。据预测， 2018年预计肺癌新发病例210万例（占所有新发肿瘤的11.6%）， 死亡180万例（18.4%）[3]。肺癌常见于70岁以上的老年患者， 而40岁以下的年轻患者肺癌发病率相对较低（1%～10%）[4-6]。来自欧洲和日本的研究显示， 青壮年肺癌的发病率有上升的趋势[7]， 早期研究表明， 40岁以下的肺癌患者的恶性率和死亡率均高于老年患者[8]。对于晚期肺癌患者， 预后也较差， 可能是由于年轻人的身体机能代偿能力较好， 临床症状不明显， 所以预后也较差[9]。Arnold等[6]发现， 46岁以下的肺癌Ⅰ～Ⅳ期患者的中位生存时间分别为60.0、59.1、18.4、8.8个月。目前很少有针对年轻肺癌患者群体的专业研究。因此， 作者进行了一项回顾性研究， 重点描述和分析≤45岁肺癌患者的临床病理特征和预后。并提供有意义的信息来指导其最佳治疗和改善预后。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 回顾性分析2009年1月～2015年3月期间本院收治的≤45岁的肺癌患者。剔除病理结果或影像学结果无法检索的患者后， 最终将84例患者纳入本研究中。

1. 2 方法 回顾性分析并记录肺癌患者的临床病理特征：年龄、性别、肿瘤家族史、吸烟史、病理肿瘤类型、肿瘤位置、肿瘤分期、EGFR和ALK的表达;干预措施：包括手术、化疗、放疗和靶向治疗;OS（为从诊断到死亡或最近一次随访的时间间隔。最后一次随访的结束日期为2020年4月30日）。

1. 3 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件进行统计分析。累积生存曲线采用Kaplan-Meier方法生成， 并采用Log-rank （Mantel-Cox）检验比较生存率的差异。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 临床病理特征 患者年龄22～45岁， 中位年龄40岁;男36例（42.9%）， 女48例（57.1%）， 男女比例为1∶1.33。15例（17.9%）患者有吸烟史， 其中男14例（93.3%）， 女1例（6.7%）。19例（22.6%）患者有腫瘤家族史。肿瘤原发部位在右侧46例（54.8%）， 左侧38例（45.2%）。腺癌67例（79.8%）， 鳞癌17例（20.2%）。55例患者有明确的基因检测记录， 46例患者驱动基因的突变呈阳性;31例患者有EGFR突变， 15例患者有明确的ALK重排。只有9例患者的驱动基因突变阴性。

2. 2 干预措施 80例（95.2%）患者进行了手术治疗， 其中2例（2.5%）患者接受了开胸手术， 78例（97.5%）患者接受了视频辅助胸腔镜手术（VATS）。68例（85.0%）患者接受了肺叶切除术（66例进行了单侧肺叶切除术， 2例进行了联合肺叶切除术）， 2例（2.5%）患者接受了节段性切除术， 10例（12.5%）患者接受了楔形切除术。其余4例（4.8%）患者接受保守治疗。84例患者中， 3例（3.6%）患者接受放疗， 58例（69.0%）患者接受化疗， 50例（59.5%）患者接受靶向药物治疗， 其中28例（33.3%）接受EGFR治疗、13例（15.5%）接受ALK-TKIs治疗。

2. 3 生存情况 84例患者的1年生存率为63.1%（53/84）， 3年生存率为54.8%（46/84）， 5年生存率为51.2%（43/84）。OS为3～86个月， 中位OS为38个月。

2. 4 影响患者生存的单因素分析 男性患者的OS短于女性患者， 驱动基因阴性患者的OS短于阳性患者， Ⅳ期患者的OS短于0～Ⅲ期患者， 鳞癌患者的OS短于腺癌患者。男性、驱动基因阴性、Ⅳ期、鳞癌为患者生存的影响因素（P<0.05）。见表1。

3 讨论

约1/3的非小细胞肺癌患者初诊时年龄>70岁[10]， 但每年新确诊的青壮年肺癌仍在持续增加， 青壮年肺癌的发病率因地域和时间的不同而有所不同。青壮年一般定义为18～45岁之间的青壮年患者[11]， Rich等[12]报道， 2004～2011年英国青年人群（18～39岁）在英国非小细胞肺癌（NSCLC）中占0.5%， Duan等[13]利用监测、流行病学和美国国立癌症研究所数据库（SEER）的数据， 在美国青年人群（18～40岁）中检测到1.16%的发病率。Zhang等[11]报道， 根据上海地区175家有资质的医院的数据， 15～45岁的肺癌患者在NSCLC中占5.27%。

在作者研究组中， 发现17.9%的患者为既往或现在是吸烟者， 远低于此前Li等[1]报道的26.7%和72.4%， 他们发现吸烟和肺癌家族史是早期发病肺癌的危险因素;然而， 作者的研究中收集的人口统计学资料分析未能发现与这些因素有明显的相关性。

作者的研究表明， 男性、驱动基因阴性、Ⅳ期、鳞癌可一定程度上预测患者的生存期， OS较短;然而， Li等[1]发现， 即使患者性别或病理肿瘤类型不同， 在生存率方面也没有发现显著差异。这些结果似乎是相互矛盾的， 提示青壮年肺癌患者之间存在相当大的异质性。而且尽管发病时已到了晚期， 但作者研究中年轻患者的5年生存率为51.2%， 高于2013年Duan等[13]（31%）的文献报道。这一现象可以部分解释为：年轻患者一般都有良好的身体状态， 这使得他们耐受更多积极的治疗方式。

大多數研究表明， 腺癌是年轻肺癌患者中最常见的组织病理学类型[14]。作者的研究还发现， 近一半的患者有腺癌， 这与报道的肺腺癌的高发病率一致。以往的研究显示， 鳞状细胞癌在老年患者中较为常见， 且这些患者大多有吸烟习惯[5]。

年轻人肺癌的病因是目前的研究热点。Pan等[15]对年龄≤40岁的NSCLC患者进行了分析， 发现该亚组中经常发生基因组改变;40%（29/73）的腺癌患者体内有EGFR突变， 34%（25/74）有ALK重排。另一项调查显示， 在年龄≤50岁的患者中， 高比例（59%）有靶向基因型[16]。Hou等[17]发现， 在年龄≤45岁的肺腺癌患者中， 人表皮生长因子受体2（HER2）和ALK基因改变的频率较高， 同时伴有EGFR/TP53突变， 但EGFR外显子20、KRAS和丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）突变的发生率较低， 相对于年龄>45岁的患者。

Rich等[12]的报道显示， 与其他年龄段的肺癌患者相比， 青壮年（18～39岁）肺癌患者以腺癌为主（48%）， 诊断时为晚期（71% Ⅲb/Ⅳ）， 表现状态良好（0～1， 85%）， 更有可能接受手术和化疗， 并获得更好的OS和术后OS， Rich等[12]的报道显示， 在肺癌患者中， 有更多的人接受手术和化疗， 并获得更好的OS和术后OS。Subramanian等[18]的研究还表明， 与年龄较大的患者（>40岁）相比， 年轻的NSCLC患者（≤40岁）更有可能是女性， 且腺癌患者更有可能是女性， 尽管Ⅳ期患者比例较高， 但年轻的队列具有优越的OS和癌症特异性生存[18]。Suidan等[19]进行的一项研究中， 与年龄较大的患者（≥60岁）相比， 早期发病的肺癌患者（≤50岁）具有相似的性别分布、吸烟者比例、小细胞肺癌的比例较大（12% VS 3%， P<0.001）， 更高的EGFR突变率（18% VS 13%， P=0.06）， 更高的ALK转位率（9% VS 1%， P<0.001）， 更多的脑转移（38% VS 21%， P=0.002）， 更频繁地接受靶向治疗（25% VS 16%， P=0.015）。

综上所述， ≤45岁年轻患者的肺癌临床主要病理类型为腺癌。临床上大多为0～ⅡA期。手术治疗是主要的方法， 而小叶切除术仍是主要的手术方法， 预后很好。随着早期诊断的普及和重视， 肺叶切除术的比例越来越高， 为患者保留了健康的肺组织和功能。由于作者的研究是回顾性研究， 样本量有限， 因此本研究也有一定的局限性。需要更多针对年轻肺癌患者的前瞻性大样本研究， 重点关注早期诊断和治疗、复发后的治疗以及分子、遗传等基础方面的研究。

参考文献

[1] Li J， Yang F， Li X， et al. Characteristics， survival， and risk factors of Chinese young lung cancer patients： the experience from two institutions. Oncotarget， 2017， 8（51）：89236-89244.

[2] 兰蓝， 赵飞， 蔡玥， 等. 中国居民2015年恶性肿瘤死亡率流行病学特征分析. 中华流行病学杂志， 2018， 39（1）：32-34.

[3] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global Cancer Statistics 2018： GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin， 2018， 68（6）：394-424.

[4] Thomas A， Chen Y， Yu T， et al. Trends and characteristics of young non-Small cell lung cancer patients in the United States. Front Oncol， 2015， 26（5）：113.

[5] Kozielski J， Kaczmarczyk G， Porebska I， et al. Lung cancer in patients under the age of 40 years. Contemp Oncol （Pozn）， 2012， 16（5）：413-415.

[6] Arnold BN， Thomas DC， Kim AW， et al. Lung Cancer in the Very Young： Treatment and Survival in the National Cancer Data Base. J Thorac Oncol， 2016， 11（7）：1121-1131.

[7] Marugame T， Yoshimi I， Kamo K， et al. Trends in lung cancer mortality among young adults in Japan. Jpn J Clin Oncol， 2005， 35（4）：177-180.

[8] Antkowiak JG， Regal A， Takita H. Bronchogenic carcinoma in patients under age 40. Ann Thorac Surg， 1989， 47（3）：391-393.

[9] DeCaro L， Benfield JR. Lung cancer in young persons. J Thorac Cardiovasc Surg， 1982， 83（3）：372-376.

[10] 郭紅云， 贾亚森， 冯国生. 埃克替尼联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展. 中国临床新医学， 2017， 10（5）：491-494.

[11] Zhang J， Chen SF， Zhen Y， et al. Multicenter analysis of lung cancer patients younger than 45 years in Shanghai. Cancer， 2010， 116（15）：3656-3662.

[12] Rich AL， Khakwani A， Free CM. et al. Non-small cell lung cancer in young adults： presentation and survival in the English National Lung Cancer Audit. QJM， 2015， 108（11）：891-897.

[13] Duan L， You Q， Chen X， et al. Outcome and prognosis for patients younger than thirty with primary lung cancer. Minerva Chir， 2013， 68（2）：175-182.

[14] Gitlitz B， Addario B， Sable-Hunt A， et al. PD1.05 （also presented as P1.49）： The Genomics of Young Emergent Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology， 2016， 11（10）：S174.

[15] Pan X， Lv T， Zhang F， et al. Frequent genomic alterations and better prognosis among young patients with non-small-cell lung cancer aged 40 years or younger. Clin Transl Oncol， 2018， 20（9）：1168-1174.

[16] Sacher AG， Dahlberg SE， Heng J， et al. Association Between Younger Age and Targetable Genomic Alterations and Prognosis in Non-Small-Cell Lung Cancer. JAMA Oncol， 2016， 2（3）：313-320.

[17] Hou H， Zhu H， Zhao H， et al. Comprehensive Molecular Characterization of Young Chinese Patients with Lung Adenocarcinoma Identified a Distinctive Genetic Profile. Oncologist， 2018， 23（9）：1008-1015.

[18] Subramanian J， Morgensztern D， Goodgame B， et al. Distinctive characteristics of non-small cell lung cancer （NSCLC） in the young： a surveillance， epidemiology， and end results （SEER） analysis. J Thorac Oncol， 2010， 5（1）：23-28.

[19] Suidan AM， Roisman L， Rozenblum AB， et al. Lung Cancer in Young Patients： Higher Rate of Driver Mutations and Brain Involvement， but Better Survival. J Glob Oncol， 2019（5）：1-8.

[收稿日期：2020-06-23]