2型糖尿病合并肿瘤患者血清维生素D水平及其危险因素分析

刘东玲 赵崇强 李春君 陈丽琴 邱慧娜 林静娜

1天津市滨海新区大港医院内分泌科 300270; 2天津市第一中心医院心内科 300192; 3天津市人民医院内分泌科 300012

糖尿病和肿瘤是常见的慢性疾病，在同一患者中经常共存，随着我国人口老龄化与生活方式的变化，糖尿病患病率从1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%，已经从少见病变成一个流行病[1]，同时中国也是糖尿病人数增长最快的国家之一[2]。2型糖尿病患者中普遍存在高血糖、高胰岛素血症和肥胖，而这些因素可以通过各种机制促进细胞癌变[3]。研究显示，糖尿病与各种肿瘤的发病率增加明显相关，如结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌，乳腺癌、淋巴瘤等[4-8]，而且糖尿病还与肿瘤死亡风险增加相关[9-10]。由于我国糖尿病患者人数众多，明确哪些糖尿病患者是肿瘤的高危人群十分必要。本研究通过病例对照研究明确哪些因素是与2型糖尿病患者肿瘤发生风险增加相关。

维生素D是一种脂溶性维生素和类固醇激素，25羟维生素D3[25(OH)D3]占维生素D总量的95%以上，是机体的主要储存形式，由于其不受血钙和甲状旁腺素水平的影响，且半衰期长达2～3周，因此被公认为是评价维生素D的最佳指标[11]。维生素D通过调节胰岛素抵抗和(或)胰岛β细胞功能参与2型糖尿病的发病机制[12]。研究表明，较低的维生素D水平与较高的2型糖尿病患病风险相关[13-14]。2型糖尿病与肿瘤发病风险增加相关，低维生素D水平可能与2型糖尿病患者肿瘤发生风险增加相关。

1 对象和方法

1.1 研究对象及分组 本研究为病例对照研究，收集2016年7月1日至2018年12月31日于天津市人民医院内分泌科住院的2型糖尿病合并肿瘤患者205例作为肿瘤组，肿瘤组为该期间住院有恶性肿瘤病史且符合入组条件的所有患者，如多次住院，选取首次住院期间化验检查，其中男性93例，女性112例，年龄43～87岁，平均(65.0±8.4)岁，肿瘤病程0～40年，中位数3年，其中肿瘤术后129例，未手术76例，手术时间为1个月前～40年前，手术中位时间为5年前，肿瘤组有42例为新诊断肿瘤病例，163例为有肿瘤病史。选择同期住院不合并肿瘤的2型糖尿病患者205例作为非肿瘤组，其中男性118例，女性87例，年龄39～84岁，平均(58.5±8.6)岁。

纳入标准：所有患者均符合2型糖尿病诊断标准，参考《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》；近半年未服用维生素D类相关药物以及激素、钙剂等。

排除标准：近2周有严重感染或发热；合并糖尿病急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、高糖高渗状态、糖尿病乳酸酸中毒等；合并严重肝肾疾病，具体标准为谷草转氨酶≥正常上限3倍，谷丙转氨酶≥正常上限3倍，总胆红素>正常上限2倍，血肌酐>正常值2倍以上。

1.2 研究方法 收集所有入选患者的一般情况，如性别、年龄、体重指数、吸烟、饮酒、糖尿病年限，同时收集患者化验检查结果，如血清25(OH)D3、尿微量白蛋白、尿蛋白定量、白蛋白、血清肌酐、尿酸、总胆红素、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、甘油三酯、总胆固醇；所有化验检查结果均由天津市人民医院检验科检测；其中血清25(OH)D3的检测采用ELISA法，正常值范围 30～100 μg/L；所有血标本均为晨起空腹采集静脉血5 ml送检。

2 结果

2.1 2型糖尿病患者中恶性肿瘤的分布情况 肿瘤组各种肿瘤分布如下：乳腺癌44例(21.5%)、结直肠癌41例(20.0%)、肾癌39例(19.0%)、肺癌26例(12.7%)、妇科肿瘤13例(6.3%)、血液肿瘤9例(4.4%)、甲状腺癌9例(4.4%)、肝癌7例(3.4%)、胰腺癌5例(2.4%)、鼻咽癌4例(2.0%)、其他肿瘤8例(3.9%)，其他肿瘤包括颅内肿瘤1例、纵隔肿瘤1例、皮肤肿瘤1例、胸腺瘤1例、畸胎瘤1例、骨肿瘤2例、口腔肿瘤1例；其中男性肿瘤患者93例，排名前4位的肿瘤是肾癌27例(29.0%)、结直肠癌23例(24.7%)、肺癌14例(15.1%)、血液肿瘤8例(8.6%)；女性肿瘤112例，排名前4位的是乳腺癌44例(39.3%)、结直肠癌18例(16.1%)、妇科肿瘤13例(11.6%)、肺癌12例(10.7%)和肾癌12例(10.7%)。

2.2 肿瘤组和非肿瘤组基线资料比较 与非肿瘤组相比，肿瘤组年龄更大，男性比例较低，糖尿病病程较长，25羟维生素D3、血清白蛋白、总胆固醇、钙、磷较低(P均<0.05)，两组体重指数、吸烟、饮酒、微量白蛋白、尿蛋白定量、血清肌酐、尿酸、总胆红素、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、甘油三酯差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 2型糖尿病肿瘤组和非肿瘤组一般资料比较[M(P25,P75)]

2.3 2型糖尿病合并肿瘤患者危险因素的多因素分析 多因素logistic回归显示，低血清25(OH)D3、高龄、女性、高HbA1c是2型糖尿病患者肿瘤发生风险增加的独立危险因素，其OR值分别为0.931、1.087、1.766、1.178(表2)；根据上述模型绘制ROC曲线(图1)，曲线下面积为0.783，95%CI为0.734～0.832(P<0.001)，为中等预测价值。

表2 2型糖尿病合并肿瘤患者危险因素的多因素logistic回归分析

2.4 25(OH)D3对2型糖尿病合并肿瘤的预测价值评价 以25(OH)D3正常值范围 30～100 μg/L为标准，2型糖尿病患者25(OH)D3降低所占比例为88.3%(362/410)，其中非肿瘤组25(OH)D3降低所占比例为85.4%(175/205)，肿瘤组25(OH)D3降低所占比例为91.2%(187/205)，ROC曲线下面积为0.660，95%CI为0.601～0.718，P<0.001，截断值为21.19，根据该截断值，对2型糖尿病合并肿瘤诊断的敏感性为73.2%，特异性为54.7%,见图2。

3 讨论

我国是全球2型糖尿病人数增长最快的国家之一[2]，而2型糖尿病患者各种肿瘤发生风险增加56%～59%，其中以肝脏(HR=1.80～2.48)、结直肠(HR=2.41～2.69)和胃癌(HR=2.02～2.51)风险最高[7]。因此明确哪些2型糖尿病患者易于合并肿瘤意义重大。本研究中乳腺癌、结直肠癌、肾癌和肺癌所占比例较高，其中男性组占比较高的肿瘤依次是肾癌、结直肠癌、肺癌；女性组占比较高的肿瘤依次是乳腺癌、结直肠癌、妇科肿瘤，对2型糖尿病合并肿瘤和不合并肿瘤患者进行比较，结果显示2型糖尿病合并肿瘤组年龄较大，男性比例较低，糖尿病病程较长，糖化血红蛋白水平较高，25(OH)D3、白蛋白、总胆固醇、钙、磷较低，进一步将上述指标纳入多因素logistic回归模型，结果显示：低血清25(OH)D3、高龄、女性、高HbA1c是2型糖尿病患者肿瘤发生风险增加的独立危险因素。

国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，按发病例数排位，肺癌位居全国发病首位，其后依次为胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌，肺癌和乳腺癌分别位居男女性发病的第1位[15]。这与本研究肿瘤组各种肿瘤构成比略有不同，考虑可能是糖尿病患者的肿瘤发病谱与一般人群不同，因为目前研究显示，糖尿病可增加多种肿瘤发病风险，但对各种肿瘤的影响大小不同[4-8]。也可能是由于选择偏倚所致，因为本研究所选肿瘤组都是内分泌科住院的2型糖尿病合并肿瘤患者，且样本量较小，这也会对肿瘤构成比造成影响。

研究显示，血清25(OH)D3水平较低与2型糖尿病患者肿瘤发生风险增加相关，即使在调整了其他已知的危险因素后，25(OH)D3水平高的患者结直肠癌风险也比低25(OH)D3的患者降低了30%～40%[16]。一个纳入5项病例对照研究(病例组1 306例，对照组1 490例)的荟萃分析显示，血清25(OH)D3缺乏与乳腺癌的发生风险有关(RR=1.91，95%CI：1.51～2.41，P<0.001)[17]。高血清25(OH)D3水平与肺癌风险呈负相关(OR=0.89,95%CI：0.83～0.97，P<0.001)[18]。低血清25(OH)D3水平与甲状腺癌的风险增加有关，综合优势比为1.3(95%CI：1.00～1.69，P=0.05)[19]。而本研究显示，在2型糖尿病人群中，25(OH)D3水平较低与各种肿瘤总体发生风险增加相关，这与先前发表的在普通人群中的研究结果大体一致。其机制可能是维生素D通过抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡[20]。另外本研究显示，25(OH)D3对2型糖尿病患者是否合并肿瘤有一定的预测价值，其敏感性为73.2%，特异性为54.7%。

HbA1c水平升高与糖尿病患者肿瘤发生风险增加相关，HbA1c水平升高说明近2～3个月血糖控制不佳，而细胞长期暴露于高血糖会导致活性氧簇的形成，并导致晚期糖基化终末产物(AGEs)的堆积，AGEs与其受体(RAGE)的结合，可引起多种生物学效应，其中之一是通过激活核因子-κB，核因子-κB激活和细胞内活性氧簇形成共同增加炎性反应，从而引起核DNA的损伤，进而促进癌变发生[21]。Joshu等[22]研究显示，HbA1c水平升高的女性糖尿病患者，肿瘤发生风险增加(HR=1.30，95%CI：1.06～1.60)，但是对于男性，HbA1c水平与肿瘤发病风险无明显相关性。另外韩国的一项前瞻性研究显示，在非糖尿病人群中，调整协变量后，高HbA1c组较低HbA1c组的人群肿瘤发生风险增加(HR=3.03，95%CI：1.54～5.96)[23]。一项波兰的病例对照研究显示，HbA1c≥ 8.0%的患者发生肿瘤的风险较高(OR=3.160，95%CI: 1.342～7.440，P=0.013)[21]。

本研究显示，低血清25(OH)D3、高龄、女性、高HbA1c是2型糖尿病患者发生肿瘤的独立危险因素，其中25(OH)D3较低对2型糖尿病发生肿瘤风险有一定的预测价值，对于这些患者应该加强筛查是否合并肿瘤；同时补充维生素D和严格控制血糖，可能有助于降低2型糖尿病患者肿瘤发生风险，但这需要更进一步前瞻性研究予以明确。虽然目前大型随机对照试验研究显示维生素D补充剂对肿瘤的发生风险无明显作用[3]。但对于2型糖尿病等存在维生素D缺乏高风险的人群，补充维生素D是否能降低肿瘤风险却是未知的。本研究肿瘤组205例，其中129例已行肿瘤切除，这些患者住院期间对肿瘤大多无特殊治疗；42例为在天津市人民医院内分泌科新诊断的肿瘤病例，尚未开始治疗，且本研究纳入标准为近半年未服用维生素D类相关药物以及激素、钙剂等，这使混杂因素对钙磷代谢影响降至最低，因此本研究关于25(OH)D3水平对2型糖尿病患者合并肿瘤的预测较为可靠。

本研究的局限性：为单中心的病例对照研究，样本量有限，由于研究设计的限制，发现的只是糖尿病合并肿瘤的危险因素，并不能解释糖尿病与肿瘤的因果关系，如本研究显示肿瘤组25(OH)D3、血清白蛋白、胆固醇、钙、磷较非肿瘤组低，这些现象也有可能是由于肿瘤消耗、营养不良、放化疗等所致，可能是肿瘤的一个继发现象，而并非2型糖尿病发生肿瘤的原因；由于样本量限制，本研究未能分析这些因素对不同肿瘤发生风险的影响。