MTHFR基因多态性与南通地区汉族肝癌TACE疗效和预后的关联

陆小华 朱小庆 袁洪新 储玉山

(南通大学附属医院介入放射科，江苏 南通 226001)

在我国，肝癌发病率约 33.5万人/年，死亡率约 30.2万人/年，其死亡率在所有肿瘤中高居第3位，仅次于肺癌和胃癌。目前临床上主要采用经动脉插管化学治疗栓塞术(TACE)治疗肝癌，TACE手术治疗方法可延长患者生存期，提高患者生活质量。大量研究发现〔1～3〕，某些编码基因中单核苷酸多态性与肿瘤的预后密切相关。精确鉴定个体基因组中存在的基因多态性，将有利于评估不同基因型肿瘤患者疗效及预后，同时可实现个体化诊疗，具有一定的临床应用价值。5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是同型半胱氨酸在人体内代谢途径中最关键的酶，当MTHFR基因位点突变时，可引起 MTHFR 缺乏或活性降低，从而直接导致同型半胱氨酸在体内大量蓄积，最终对肿瘤疾病的治疗效果产生一定的影响〔4～6〕。MTHFR基因 677 位点常发生突变，其不同基因型有野生型(C/C)、杂合突变型(C/T)和纯合突变型(T/T)。有研究表明〔7～9〕，MTHFR基因多态性与结肠癌、肺癌等多种肿瘤疾病的疗效和预后有关，但MTHFR基因多态性与肝癌患者的疗效和预后关联性报道极少。本文就 MTHFR基因 677 位点基因多态性与南通地区汉族人群肝癌 TACE 治疗疗效及预后进行关联研究。

1 材料与方法

1.1试验材料 选择2012年6月至2013年12月在南通大学附属医院介入放射科住院的150 例南通地区汉族肝癌患者，其中男100例，女50例；年龄22～80 岁，平均年龄(54.61±0.65)岁；Child-Pugh分级：A级130例，B级20例；乙型肝炎病毒感染120例，无30例。纳入标准：①原发性肝癌患者；②使用TACE治疗；排除标准：①非南通地区籍贯患者；②伴有其他恶性肿瘤者；③肝功能失代偿者。

1.2治疗方法

1.2.1TACE 方法 患者均行 TACE 治疗。具体操作步骤如下：常规消毒、利多卡因诱导麻醉，置入导管，行碘佛醇造影，灌注氟尿嘧啶0.75～1.00 g、奥沙利铂100～150 mg、表柔比星30～40 mg、予表柔比星10 mg、采用5～25 ml碘化油混制乳剂进行栓塞。

1.2.2疗效评价标准 实体瘤疗效评定：完全缓解(CR)：病灶均完全消失。部分缓解(PR)：病灶最大直径与最大垂直横径乘积之和减少 50 %以上。疾病稳定(SD)：病灶最大直径与最大垂直横径乘积之和减少不足50%或增加不足25%。疾病进展(PD)：病灶最大直径与最大垂直横径乘积之和增加25%以上，或有新病灶出现。将CR、PR、SD视为治疗有效，PD为疾病进展。

1.2.3基因检测方法 提取患者基因组 DNA。引 物 序 列：MTHFR基因677位点正向5'-GTAACTGGGTGGGACCTAGA-3'；反 向 5'-TGTCTGACCCGG-GTCTTTATA-3'。共检测出3种基因型：野生型C/C型，含有175 bp片段；纯合子突变为T/T型，含有198 bp片段；杂合子突变为C/T型，含有175 bp和198 bp。

1.2.4随访方法 患者TACE 治疗3年后随访患者生存情况。

1.3统计学方法 使用SPSS19.0软件进行χ2检验、Logistic回归分析。

2 结 果

2.1TACE临床治疗效果及3年随访结果 TACE 临床疗效：CR 16例，PR 42例，SD 65例，PD 27例，治疗有效率为82.00%(123/150)，疾病进展率为18.00%(27/150)。3 年后随访发现 68例生存患者，3年生存率为 45.33%。

2.2MTHFR不同基因型 TACE 疗效比较 携带 MTHFR 基因677位点C/C基因型95例，携带 MTHFR 基因677位点C/T+ T/T基因型55 例；携带 MTHFR 基因677位点C/C野生基因型患者TACE治疗有效率显著高于携带MTHFR基因677位点C/T+T/T突变基因型患者(89.47% vs 69.09%，P<0.05)。Logistic 回归分析，患者性别、年龄、Child-Pugh 分级、有无乙型肝炎病毒感染、饮酒史、吸烟史与疗效无关，仅MTHFR基因677位点基因型与疗效有关(P<0.05)。见表1。

表1 TACE 疗效多因素分析

2.3MTHFR不同基因型 TACE 治疗3年生存率比较 携带 MTHFR 基因677位点C/C野生基因型患者TACE 治疗3年生存率显著高于携带 MTHFR 基因677位点C/T+T/T突变基因型患者(47.37%>27.27%，P<0.05)。Cox 比例风险模型分析显示，患者性别、年龄、Child-Pugh 分级、有无乙型肝炎病毒感染、饮酒史、吸烟史与预后无关，仅MTHFR基因677位点基因型与预后有关(P<0.05)。见表2。

表2 TACE 预后多因素分析

3 讨 论

目前，在临床上TACE已成为治疗肝癌的主要手术方法，但确有部分肝癌患者TACE疗效并不理想。哪类患者 TACE 疗效好，已成为介入学者研究的重要方向。

编码基因中单核苷酸多态性与肿瘤的预后密切相关，对基因多态性的研究，将有利于评估不同基因型肿瘤患者疗效及预后，实现个体化诊疗。既往有相关研究证实〔10〕，MTHFR基因677位点基因多态性与结肠癌疗效及预后相关，MTHFR基因677位点突变患者与MTHFR基因677位点野生型患者相比，TACE 治疗效果降低，总体生存率较低。有学者在非小细胞性肺癌研究中发现〔11〕，MTHFR基因677位点的C/T 和T/T突变基因型可作为预测患者生存不良的标志。但MTHFR基因多态性与肝癌患者的疗效和预后关联性报道极少。MTHFR 基因677位点多态性与南通地区汉族肝癌患者 TACE 疗效及预后相关，携带MTHFR 基因677位点 C/C野生基因型患者 TACE 疗效及预后优于MTHFR 基因677位点T/T+C/T突变基因型。但由于时间和经费等问题，本研究的不足之处在于研究的样本量较少，今后研究中，应扩大样本量，同时开展多个基因、多位点研究，进一步探索多种基因多态性与肝癌患者TACE疗效和预后的关联性，从而临床肝癌患者TACE个体化治疗策略提供实验依据。