强化瑞舒伐他汀钙联合氯吡格雷及阿司匹林对高危短暂性脑缺血发作患者临床效果评价

韩远远，李 丹，李洪涛，汪拂宇

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attacks,TIA)是由于脑、脊髓或视网膜缺血所引起的，不伴急性脑梗死的短暂性神经功能障碍。虽然其不会遗留神经功能缺损症状，但其复发率高、受影响的个体未来发生缺血事件的风险较高，尤其是在症状缓解后的数天或数周内[1]，因此对早期高危TIA患者应采取安全高效的治疗方案，使患者病情得到有效控制，阻止疾病进展；由于其临床预后差，因此早期预防和治疗尤为重要。他汀类药物在预防心血管疾病方面一直受到医学界和科学界的认可，2013年ACC/AHA推荐使用他汀类药物以减少缺血性卒中或TIA的患者的卒中事件再发[2]，2014年中国卒中二级预防指南建议：对于发病24 h内的TIA患者应尽早给予他汀及双抗治疗[3]。本研究主要探讨早期强化瑞舒伐他汀钙联合氯吡格雷及阿司匹林双联抗血小板聚集对于预防高危TIA患者临床效果及安全性，同时探究该治疗方案对患者颈动脉内中膜厚度、血脂及血小板参数的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2017年4月-2019年11月入我科接受治疗的110例高危TIA患者作为研究对象。纳入标准：(1)患者符合TIA诊断标准，经严格头部CT、磁共振检查，结合临床表现，由经验丰富的神经内科主治医师对其进行诊断；(2)ABCD2评分≥4分；(3)LDL-C≥2.6 mmol/L；(4)发病48 h内入院；(5)入院3 d内均行颈动脉彩色多普勒超声检查，均行血常规、凝血、生化等检验;(6)性别不限，年龄45～80周岁;(7)自愿参与本研究，签署知情同意书;(8)近期无使用其它降脂、抗凝等药物。排除标准：(1)有活动性内出血、急性出血倾向者或存在其它各种出凝血功能异常疾病者;(2)有脑出血、颅脑损伤、脑肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤等病史者，近3 m内有重大器官手术史者；(3)合并肝、肾功能不全、免疫性疾病、血液系统等疾病者；(4)过敏体质及对本试验用药组成成分过敏者；(5)合并近期有消化道溃疡出血、严重的心律失常、未控制的高血压及其他严重疾病的终末期；(6)近期使用抗凝、抗血小板、降脂药物治疗者；(7)正在参与其他临床试验或采用其他药物治疗者。剔除随访脱落或中途退出的病例。

1.2 研究方法 采用完全随机化方法，将入选患者随机分为对照组(n=52)和试验组(n=58)。收集患者年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、心脏病史、吸烟等基线资料。对照组给予氯吡格雷联75 mg/d和阿司匹林100 mg/d及瑞舒伐他汀钙10 mg/d;试验组给予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d及瑞舒伐他汀钙20 mg/d，两组均以氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d维持21 d后改为氯吡格雷75 mg/d单药口服，试验组瑞舒伐他汀钙20 mg/d口服14 d后改为10 mg/d口服，两组分别于治疗3 m后作为评估患者相关指标时间结点。

1.3 观察指标 (1)患者发病3 m后脑梗死发病率、颈动脉内中膜厚度及不良事件发生率等；(2)血脂水平：对比患者治疗前后甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LD L-C)水平；(3)患者血小板计数及血小板平均体积变化。

2 结 果

2.1 两组基线资料相互比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.2 治疗前后两组患者血脂水平 两组患者治疗前TC、TG及LDL-C水平对比无统计学差异(P>0.05)；两组治疗后血清TC、TG及LDL-C较治疗前均明显减低，差异有统计学意义(P<0.05);两组治疗后组间相比较，试验组降低较对照组更明显，组间相比差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

2.3 有效性及安全性 对照组脑梗死发病率11.5%(6/52)；试验组脑梗死发病率5.2%(3/58)，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组肌酶轻度增高1例；试验组肌肉酸痛并肌酶轻度增高2例，两组患者肌酶升高均未超过正常值一倍，两组肌肉并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。两组均未发生急性肝肾功能损害等并发症。

2.4 血小板计数(PLT)及血小板平均体积(MPV) 治疗前两组PLT及MPV差异无统计学意义；治疗后两组组内相比均明显减轻，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组治疗后PLT与对照组相比无统计学差异(P>0.05);试验组MPV与对照组治疗后组间相比差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

2.5 采用血管彩超检测颈动脉内中膜厚度(IMT)，采用双侧取平均值 治疗前两组患者IMT比较无统计学差异，治疗后观察两组上述指标均明显降低，试验组差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后组间相比较，试验组IMT减轻效果更明显，差异有统计学意义(P<0.05)(见表4)。

表1 两组患者的基线资料比较

表2 治疗前后两组患者血脂水平比较

表3 两组血小板参数比较

表4 两组患者颈动脉内中膜厚度比较

3 讨 论

TIA是一种常见的神经血管疾病，其7 d内的卒中风险为4%～10%，其中ABCD2≥4分的高危患者90 d复发风险高达14%以上[4]，因此，TIA是严重的、需紧急干预的事件，是最为重要的急症。本试验纳入ABCD2评分≥4分并且LDL-C≥2.6 mmol/L的高危TIA患者，早期给予双联抗血小板聚集及瑞舒伐他汀钙10 mg口服，显示其能显著降低卒中复发率，但早期强化瑞舒伐他汀治疗效果更加明显，卒中复发风险更低，并且不增加不良事件发生率。

由于TIA发病率高，具有卒中高复发率，因此，控制其进展是临床治疗中较为棘手的问题。高危TIA的发生、发展受多种因素和机制的影响，在众多危险因素中，动脉粥样硬化是重要的独立危险因素。动脉粥样硬化血管受损后的慢性反应过程，其病理生理包括血液黏度增加、血管内中膜憎厚、粥样斑块形成、斑块破裂等过程，导致血管血栓形成，引发血管狭窄或闭塞，导致卒中发生。内中膜厚度是管腔内膜交界面到中膜和外膜交界之间的垂直距离，IMT>1 mm为内膜增厚，>1.2 mm表示斑块形成；脂质代谢异常是导致动脉粥样硬化的最重要危险因素，其中LDL-C是动脉粥样硬化的启动因子，并且胆固醇水平是导致缺血性脑卒中或TIA复发的重要因素，因此有效阻止高脂血症可减轻动脉粥样硬化的形成，进而降低卒中复发风险。他汀类药物是一种选择性的3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，能有效的阻止HMG-COA向甲羟戊酸转化,阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激肝细胞膜表面LDL-C受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低[5,6]。本研究显示，瑞舒伐他汀口服3 m后可显著降低患者血脂水平，有效改善内中膜厚度，其中强化他汀组各项指标均低于常规剂量组，提示强化瑞舒伐他汀口服降低血脂水平作用更强，同时颈动脉内膜厚度减低提示瑞舒伐他汀长期口服可有逆转动脉粥样硬化斑块形成作用。

他汀药物治疗的安全性一直备受关注，肌肉症状是被报道最多的他汀治疗的不良反应[7]，也是患者停药的最主要原因，肌肉症状可能表现从肌肉酸痛、无力、肌肉抽筋等，但真正引起肌酶显著增高或横纹肌溶解的并不常见，症状一般多在开始治疗后或快速增高剂量后出现，药物减量后一般会很快好转，在高龄、女性、有酗酒的人群中更易出现[8]，因此患者在服用他汀治疗中应严密随访。本研究显示，短期强化他汀治疗，入组患者均未出现明显并发症，证实短期20 mg强化瑞舒伐他汀与普通常规剂量安全性相似。

MPV不仅反应血小板的大小，而且与血小板活性呈正相关，MPV反应血小板的代谢、活化程度及凝聚状况，代表机体中血小板的功能状态，体积增大的血小板具有较高的聚集力，体积增大的血小板活性更高，酶活性增强，膜表面GPⅡb/Ⅲa表达增加，加速血小板与细胞内胶原的粘附，可促使血栓素A2的释放增多，可加速动脉粥样硬化和血栓形成[9,10]。本研究显示对照组与试验组在治疗后PLT和MPV均有明显改善作用，但治疗后对照组与试验组在PLT数目相比较未见明显差异，MPV可见统计学差异，提示强化瑞舒伐他汀可能具有改善MPV的作用，进而影响血小板功能。

综上所述，本研究显示，对于LDL-C≥2.6 mmol/L的高危TIA患者，早期给予强化他汀联合氯吡格雷及阿司匹林双抗治疗是安全、有效的，可显著降低患者卒中复发风险，降低血小板及血小板平均体积并能改善颈动脉内中膜厚度及降低血脂水平。