针灸联合中药治疗阿尔茨海默病的系统评价

李 姣，刘进进，祁正亮

1.孝感市中医院(湖北 孝感 432100) 2.湖北省中医院(湖北 武汉 430061)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)又称老年性痴呆，属于中枢神经系统退行性疾病，常发生于老年和老年前期，约占所有痴呆患者的60%～80%，其发病率随年龄增长而上升，我国65岁以上人群患病率为5%～10%，85岁以上人群患病率高达20%～50%[1]。AD主要临床表现为记忆力、认知能力下降和行为异常等神经精神症状，严重影响患者生活质量，最终导致患者死亡。AD的病因和发病机制尚未阐明，目前公认的典型病理改变为神经炎性斑(以Aβ沉积为核心)、神经原纤维缠结(由过度磷酸化的tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成)、神经元缺失和胶质细胞增生[2-3]。目前西医治疗AD的一线药物主要为胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂如盐酸美金刚,但均以改善症状为主，并不能延缓或终止疾病进程[4]。近年来中医治疗AD取得了一定的进展，采集患者的主症、兼症和舌脉信息后辨证论治，针灸和中药辨证方为主要治疗手段。本文搜集针灸联合中药对照单纯采用西药治疗AD的临床随机对照试验(RCTs)进行系统评价，以期为AD患者寻找更优的治疗方案。

1 资料与方法

1.1纳入标准①研究对象：AD患者。②研究类型：RCTs，文种不限。③干预措施：试验组采用针灸联合中药治疗；对照组采用单纯西药治疗。④结局指标：采用综合性疗效评定标准，包括《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]、《中药新药临床研究指导原则》[6]、《老年痴呆的诊断、辨证分型及疗效评定标准(讨论稿)》[7]、自拟标准,并将疗效分为无效、控制、有效、显效4类,各项疗效标准的定义基本一致,将显效、有效、控制归于有效，总有效率(%)=(组内总例数-无效例数)/组内总例数×100%；简易精神状态评价量表(MMSE)评价认知功能。

1.2排除标准①文献结果不可信；②结局指标数据不完整；③合并其他病症；④诊断及疗效评定标准不明确；⑤失访脱落大于50%；⑥干预措施除针灸、中药、西药外，还使用了其他疗法；⑦重复发表或相似文献；⑧综述、个案报道等非RCT文献。

1.3检索策略通过计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、PubMed、Web of Science(SCI)、Medline中英文数据库从建库至2019年7月发表的针灸联合中药治疗AD的RCTs文献。中文数据库以“针灸”“针刺”(#1)“阿尔茨海默病”“老年性痴呆”(#2)为关键词；英文数据库以“acupuncture”“needling”(#1)“Alzheimer’s disease”“AD”为主题词(#2)。检索策略为“#1 AND #2”，文献中含有“随机”“分组”即可视为RCTs。

1.4资料提取由2名相互独立的评价员从原始文献提取资料，提取内容包括文献一般资料、基线资料、干预措施、疗程、结局指标、不良反应等，提取资料后核对结果，若有分歧则由第3位评价员裁定。

1.5文献质量评价由两名相互独立的评价员使用RevMan 5.3软件对纳入文献进行质量评价,若评价结果不一致则由第3位评价员评估。

1.6统计学处理使用RevMan 5.3软件进行统计学分析,计数资料采用相对危险度(RR)作为合并效应量，计量资料采用加权均数差(WMD)作为合并效应量,各效应量均以95%可信区间(CI)表示。评估各研究间异质性大小采用χ2检验，检验水准设为α=0.1，同时结合I2判断异质性大小；若P≥0.1,I2≤50%，表明各研究间异质性小，采用固定效应模型进行分析；若P<0.1，I2>50%时，表明各研究间异质性大，采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1文献检索结果纳入文献基本特征通过检索中英文数据库获得文献2 162篇，其中包括中文文献1 575篇，英文文献587篇，阅读标题、摘要及全文后，根据纳入标准和排除标准进行筛选，最终纳入RCT文献12篇，文献筛选流程及结果见图1，共纳入文献12篇，其中试验组386例,对照组351例，见表1、表2。

2.2文献质量评价纳入的12项研究预先指定的结局指标均有报告，无脱落病例，均未提及分配隐藏、盲法试验；其中4项研究[11,14,15,19]采用随机数字表法产生随机序列，其余仅提及采用随机方法提取样本；除2项研究[10,12]外均交代了基线资料的可比性。12项研究纳入文献的风险偏倚的总结见图2、图3。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入文献干预措施

续表2：

图2 纳入文献质量评价结果

注：“+”低风险偏倚；“？”风险偏倚不明图3 纳入文献质量评价结果

2.3Meta分析结果

2.3.1 总有效率 6篇文献[9-10,12,15-16,19]报告了总有效率，试验组222例，有效189例，对照组212例，有效137例，各研究之间资料同质性较好(异质性检验I2=0，P=0.52)，固定效应模型下合并效应量[RR=1.29，95%CI(1.16,1.44)，P<0.000 01]；试验组总有效率85.14%(189/222)高于对照组64.62%(137/212)，差异有统计学意义(P<0.05)，见图4。

图4 总有效率对比森林图

2.3.2 MMSE评分 8篇文献[8，10-11，13-15，17-18]报告了MMSE评分，试验组247例，对照组221例，各研究之间资料存在中度异质性(I2=70%，P=0.002),随机效应模型下合并效应[WMD=1.87，95%CI(0.76,2.98)，P=0.0010]，提示针灸联合中药治疗AD提高MMSE评分效果优于单纯西药治疗(图5)。采用逐篇剔除法进行敏感性分析：剔除叶江琳2012[17]后异质性改变较大，究其原因可能为该文献试验组与对照组治疗时间均为6个月，明显长于其他7篇文献，可能影响疗效，最终导致MMSE评分差异,见图6。

图5 MMSE评分对比森林图

图6 剔除叶江琳2012后MMSE评分对比森林图

2.3.3 发表偏倚 使用漏斗图评价发表偏倚要求至少纳入10篇文献，本次Meta各项结局指标纳入文献均不足10篇，故未作发表偏倚检测。

2.3.4 不良反应 1篇文献[14]报道了对照组出现1例不良反应，表现为头晕、欲呕吐，对症处理后症状缓解，其余文献未涉及不良反应报道。

3 讨论

AD对应中医“痴呆”“健忘”，是一类以健忘、智能低下等为主要临床表现的神智异常性疾病。本病病理性质为本虚标实之证，治则为补虚泻实，目前中医辨证治疗痴呆主要包括髓海不足证、脾肾两虚证、痰浊蒙窍证、瘀血内阻证，分别予以益肾填精方、补肾健脾方、豁痰开窍方、活血化瘀方治疗。针灸亦是中医治疗痴呆的常用手段之一，主要发挥调节全身气血阴阳、疏通经络、扶正驱邪等作用，百会、神庭、神门、四神聪、大椎、风池、风府等发挥局部治疗作用，内关、外关、合谷、三阴交、足三里、肾俞等发挥循经远治作用。

本次Meta分析结果显示从总有效率、MMSE评分两个方面比较，针灸联合中药治疗AD优于单纯使用西药。原因可能是西药通过作用于AD的疾病靶点从而发挥治疗作用，但目前AD的病理机制尚未阐明，仅仅通过某一个或某几个靶点很难达到理想的治疗效果。中医基于其特有的辨证论治体系，诊疗疾病不仅仅从针对疾病本身出发，而是更加注重以人为本的整体观念，平衡阴阳，标本兼治，从而达到综合调理、治疗疾病的目的，作用机制十分复杂，推测可能是中药和针灸的作用靶点与疾病靶点多个重合从而发挥治疗作用。本次Meta分析肯定了针灸联合中药治疗AD的疗效，为临床治疗AD选择更优方案提供科学依据，为进一步探索中药、针灸治疗AD的作用机理奠定基础。但由于纳入文献质量普遍不高，不良反应报道偏少，针灸联合中药治疗AD的优势和安全性有待进一步验证。

此次Meta分析亦存在一定的局限性：①普遍纳入小样本文献；②纳入文献的质量普遍偏低；③纳入文献的疗程差异较大；④干预措施针灸包括了针刺、电针、头针、体针等，存在选择性偏倚。提示今后开展相关研究的人员应该设计更加规范的试验方案，以期为指导临床实践提供更高质量的科学依据。