胃复安预防羟考酮诱导的恶心呕吐的前瞻性观察

崔 丽，于 壮

(1.青岛大学附属医院 肿瘤内科，山东 青岛 266000；2.平邑县人民医院 肿瘤内科，山东 临沂 273300)

癌患者往往忍受癌痛折磨。据统计，目前约有75%～90%的晚期癌患者伴有中重度疼痛[1-3]。癌痛(cancer pain)的治疗作为恶性肿瘤姑息性治疗的重要部分能够有效提升肿瘤治疗的依从性，提升患者的生活质量[4]。最常用的癌痛治疗阿片类药物为羟考酮(oxycodone)缓释片，其止痛效果显著，但同时会存在一系列不良反应，例如恶心呕吐、尿储留、嗜睡、便秘、呼吸抑制等[2,5-6]。严重的不良反应会对患者造成二次伤害，比如恶心呕吐会导致电解质失衡和营养不良等后果[7]。其中阿片诱导的恶心和呕吐(opioid-induced nausea and vomiting,OINV)多发生在用药早期，可预防使用止吐药物，最常用的药物是促胃动力药物，如胃复安(甲氧氯普胺,metoclopramide)和多潘立酮(domperidone)[8]。2016年更新的癌支持疗法多国学会/联合欧洲肿瘤内科学会(MASCC/ESMO)关于“晚期癌病人恶心和呕吐管理的共识”建议胃复安作为止吐治疗首选药物[9]。中国“癌疼痛诊疗规范(2018年版)”也指出可用胃复安预防OINV。

国外有一项调查研究显示约45%意大利医生在阿片类药物处方开始时开出预防性止吐药[8]。实际工作中，多数临床医师在患者出现恶心呕吐时才给予止吐药物，预防用药未广泛推广至临床，其安全性及有效性缺乏临床证据证实。本文通过前瞻随机对照用药观察，旨在验证胃复安片对于羟考酮缓释片导致OINV的预防作用。

1 材料与方法

1.1 病例筛选

选取2019年2月1日至2019年12月31日在平邑县人民医院肿瘤科和疼痛门诊初次接受羟考酮缓释片镇痛治疗的恶性肿瘤患者120例，预期生存期大于3个月。

1.1.1 入选标准：1)经组织学或病理明确诊断的恶性肿瘤患者;2)中度以上癌痛，即数字评分量表法(Numerical Rating Scale，NRS)评分≥4分;3)年龄≥18岁;4)阿片类药物未耐受;5)近1月内未进行全身化疗及放疗，未服用可能引起恶心呕吐的药物;6)入选时无恶心呕吐等不适;7)具有正常的理解与沟通能力。

1.1.2 排除标准：1)乳腺癌患者;2)近1个月内已进行过放化疗等可能引起恶心呕吐的治疗;3)伴有幽门梗阻、脑转移、肠梗阻等可能引起恶心呕吐的器质性病变;4)未规律服药者。

本研究已通过平邑县人民医院伦理委员会的批准(伦理审批日期：20181101)，所有患者均知情并签署知情同意书。

1.2 分组及给药方案

用Excel表格生成随机数字，做成卡片，癌痛评分达中度以上的患者抽取数字卡片，并规定观察组为单数，对照组为双数。根据NRS评分分为中度疼痛(4～6分)和重度疼痛(7～10分)。首先分别对中度、重度疼痛的患者给予羟考酮缓释片10 mg和20 mg q12 h为背景用药，然后再根据患者疼痛缓解的情况进行剂量滴定，用吗啡针处理爆发痛，24 h后如NRS评分为0～3分则无需调整羟考酮缓释片剂量，如NRS评分4分以上则羟考酮缓释片加量50%。观察组口服盐酸羟考酮缓释片(商品名奥施康定，10 mg，Bard Pharmaceuticals Limited，国药准字H20090477)。治疗的第1天同时给予胃复安片(5 mg,燕京制药，北京燕京药业有限公司，国药准字H11020439) 10 mg tid治疗，直到出现恶心呕吐程度达到Ⅱ度，加用昂丹司琼片(商品名欧贝，8 mg，齐鲁制药有限公司，国药准字H10970063)8 mg临时止吐治疗。对照组止痛治疗时不预防性给予止吐治疗，直到出现恶心呕吐程度达到Ⅱ度加用胃复安片 10 mg tid止吐治疗。当症状不缓解时再给予昂丹司琼片8 mg进行强化治疗。观察两组止痛效果、不良反应的发生及生活质量评分，观察时间均为14 d。

1.3 统计学分析

对观察期的计量资料进行正态分布检验。如为正态分布数据采用t检验、非正态数据如CRP则采用log转换成正态分布数据后采用χ2检验。

2 结果

2.1 基线特征

研究前根据严格的标准进行病例的筛选，并排除可能干扰观察结果的因素，共选择120例癌痛患者，通过随机数表的方法分为观察组和对照组进行用药观察。两组基线特征无差异(表1)。

2.2 恶心呕吐发生率

观察组第1、2、3、7天恶心呕吐的发生率明显低于对照组(P<0.05)；第10、14天恶心呕吐发生率无明显差异(表2)。

表1 两组患者基线特征比较Table 1 Comparison of baseline data between two

表2 两组患者第1,2,3,7,10,14天恶心呕吐发生率比较Table 2 Comparison of the incidence of nausea and vomiting on the 14th day between the observation group and the control group[n(%)]

2.3 第14天疼痛评分(NRS评分)

对比两组第14天数字评分法(Numberical Rating Scale,NRS)评分，当NRS<2分时为控制良好，NRS≥2分为控制不良。观察组和对照组疼痛控制良好所占比例(43.3%vs48.3%)，控制不良所占比例(56.7%vs51.7%)，两组疼痛评分差异无统计学意义。

2.4 生活质量评分(QOL 评分)

观察组第1、2、3天的生活质量(Quality of Life,QOL)评分显著高于对照组(P<0.01)，第14天评分明显高于对照组(P<0.05)(表3)。

2.5 其他不良反应发生率

观察组便秘的发生率低于对照组(P<0.05)。其他不良反应发生率两组差异无统计学意义，且均未出现呼吸抑制等严重不良反应(表4)。

3 讨论

癌痛的治疗对提高患者生活质量、提升治疗的依从性具有重要意义。羟考酮相比于吗啡具有镇痛效果好、不良反应少和生物利用度高、作用时间长等优点[10]。这使得羟考酮缓释片广泛应用于癌痛的临床治疗，但在取得良好治疗效果的同时也存在恶心呕吐、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制等不良反应。其中阿片诱导的恶心和呕吐(OINV)发生率为55%～65%[2,11]。OINV的发生通过以下两方面：1)阿片类药物会对人体化学感受器触发区(chemoreceptor trigger zone,CTZ) 和前庭器官产生直接刺激[12];2)胃肠动力的下降，胃排空延迟[13]。阿片类药物对CTZ的直接刺激是导致严重OINV的重要因素[14]。随着用药时间的延长，患者对阿片类药物逐渐耐受，OINV通常在大约1周内得到改善[12]。本研究可见两组OINV的发生率在第1,2,3，7天存在显著差异，第10,14天不存在明显差异，进一步验证以上结论。

胃复安是一种多巴胺受体阻断剂,其止吐作用主要通过以下两种机制：1)抑制延髓催吐化学感受器；2)调节胃肠运动[16]。目前两周疗程是预防性使用止吐药物最常见的方法，因为对OINV的耐受性通常在这段时间内产生[8]。本研究可以发现预防使用胃复安可降低1周内OINV的发生率。便秘的发生率随着用药时间的延长逐渐增高[15]。观察组便秘发生率低于对照组，可能与胃复安片能促进胃肠蠕动有关。两组其他不良反应发生率的差异无统计学意义。两组患者均无椎体外系反应等胃复片相关不良反应发生。

观察组第1、2、3天QOL评分明显高于对照组(P<0.01)，这可能与观察组早期恶心呕吐发生率更低有关。随着对羟考酮逐渐耐受，两组第7,10天 QOL评分差异无统计学意义。第14天观察组QOL评分高于对照组(P<0.05)，可能与观察组便秘发生率较低有关。

综上所述，使用羟考酮缓释片治疗癌痛同时预防性应用胃复安片可降低早期OINV发生率，同时减少便秘发生率，不增加其他不良反应发生率，不影响止痛效果，安全、有效，且胃复安片价格低廉、易获得、服用方便，值得临床上推广。但本研究存在病例数较少、非双盲性研究等局限性，研究结果需进一步开展多中心随机双盲对照研究证实。

表3 两组患者第1,2,3,7,10,14天QOL 评分比较Table 3 Comparison of QOL scores between the observation group and the control group on the 1st,2nd,3rd,

表4 观察组和对照组两组患者其他不良反应发生率比较Table 4 Comparison of the incidence of other adverse reactions between the two groups[n(%)]