基于FGF21水平分析绝经女性高尿酸血症与胰岛素抵抗的相关性*

杨方，刘新宇

（1.锦州医科大学 研究生学院，辽宁 锦州 121001；2.锦州医科大学附属第一医院内分泌科，辽宁 锦州 121000）

随着人们生活水平的提高及饮食结构的改变，高尿酸血症患病率呈逐年升高趋势。而高尿酸血症越来越被认为是各种慢性疾病的潜在危险因素，比如慢性肾脏疾病、心血管疾病和代谢综合征，并与痛风有明确的因果关系[1-3]。同时有研究发现高尿酸血症发病年龄多为绝经后女性和中老年男性[4]。而女性绝经后体重指数（BMI）、空腹血浆葡萄糖（FPG）、稳态胰岛素评价指数（HOMA-IR）、血清尿酸（serum uric acid,SUA）均高于绝经前[5]。因此分析绝经后女性发生代谢紊乱的危险因素及其相互关系，对于预防及治疗高尿酸血症就显得尤为重要。成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21, FGF21）是近年来新发现的成纤维细胞生长因子家族成员。其主要是由肝脏产生的代谢激素，在脂肪细胞和胰腺中也有表达，β-Klotho是FGF21 作用中的辅酶，可介导FGF21 通过肝脏PPAR-α、脂肪组织PPAR-γ 的信号途经发挥生理作用，参与内分泌代谢调节。在肥胖小鼠及糖尿病猴的实验中，发现其可以改善胰岛素抵抗（insulin resistance,IR），对血糖、血脂及体重均有益处。有研究发现肥胖及相关代谢疾病（代谢综合征、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝及高尿酸血症）患者FGF21 水平升高[6-7]。这些发现表明，FGF21 在糖脂代谢、IR、高尿酸血症等病理、生理过程中发挥重要作用。本研究着重分析绝经女性人群中FGF21 的表达，旨在阐明高尿酸血症发生的病理过程，以及FGF21 在高尿酸血症与IR 关系中的作用，为该病预防及治疗提供更多的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月—2019年8月于锦州医科大学附属第一医院就诊的无症状高尿酸血症绝经患者76 例作为高尿酸血症组。患者年龄45 ～67 岁，平均（55.90±4.46）岁。将高尿酸血症患者以是否BMI ≥24 kg/m2为切点分为高BMI 组和正常BMI组，分别为35 和41 例。另选取同期本院体检的健康绝经女性80 例作为对照组，年龄45 ～62 岁，平均（55.61±4.69）岁。绝经管理与绝经激素治疗中国指南（2018）[8]指出： 绝经是指月经永久性停止，属回顾性临床诊断，＞40 岁女性、末次月经后12 个月仍未出现月经，排除妊娠后则可临床诊断为绝经。中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识（2017）[9]指出： 不论男女，SUA 水平＞420μmol/L（7 mg/dl）即可定义为高尿酸血症。中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识（2016年版）[10]指出： 目前我国成人BMI的切点为： 18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2为正常体重范围，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2为超重，BMI ≥28 kg/m2为肥胖。排除标准： ①男性；②未绝经女性；③有子宫切除和双侧卵巢切除；④伴有甲状腺疾病、高血压、糖尿病、糖耐量异常、急性冠脉综合征、急慢性心功能不全、急性脑血管疾病、急慢性肾功能不全、急慢性感染、急性痛风、慢性疾病（HIV 感染、病毒性肝炎、狼疮、类风湿关节炎、癫痫、活跃的癌症及正在接受治疗的癌症）及严重抑郁；⑤正在服用激素、避孕药、降压药、降脂药、利尿药及非甾体抗炎药。研究对象均签署知情同意书，并通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

研究对象禁食12 h 后抽静脉血，应用日本日立公司的7600 型自动生化分析仪检测FPG、血清肌酐（Scr）、SUA、甘油三酯（TG）及总胆固醇（TC），应用日本TOSOH 公司的HLC-723G7 型全自动糖化血红蛋白分析仪检测糖化血红蛋白（HbA1c），采用电化学发光免疫测定法（美国罗氏公司）检测空腹胰岛素（FIns）。同时留取血液样本并离心，取上清液，于-70℃冰箱中保存，应用ELISA 法测定血清FGF21，采用美国Abcom 公司的检测试剂盒，严格按照试剂盒说明书操作。按照稳态评估法计算HOMA-IR，即HOMAIR=FPG×FIns/22.5，并对结果进行数据转换。由同一医务人员测量身高、体重、收缩压（SBP）和舒张压（DBP），并计算BMI。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）或中位数和四分位数M（P25，P75）表示，比较用t检验或秩和检验，相关分析用Pearson 法，绘制ROC 曲线，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高尿酸血症组与对照组临床资料比较

高尿酸血症组与对照组BMI、Scr、SUA、TG、FGF21、FIns 及HOMA-IR 比较，经t检验或秩和检验，差异有统计学意义（P＜0.05），高尿酸血症组均较对照组高。见表1。

表1 高尿酸血症组与对照组临床资料比较

2.2 高BMI 组与正常BMI 组临床资料比较

高BMI 组与正常BMI 组SUA、FGF21、FIns 及HOMA-IR 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），高BMI 组均较正常BMI 组高。见表2。

2.3 FGF21、ln（HOMA-IR）与临床资料的相关性

经Pearson 相关性分析，FGF21 与BMI、TG、FPG及lnFIns呈正相关（P＜0.05）。ln（HOMA-IR）与BMI、TG、FPG 及lnFIns 呈正相关（P＜0.05）。见表3。

2.4 FGF21 与ln（HOMA-IR）的相关性

FGF21 与ln（HOMA-IR）呈正相关（r=0.752，P=0.000）。直线回归方程为Y=0.0022X-0.8389（R2=0.566，P=0.000）。见图1。

2.5 FGF21、ln（HOMA-IR）与SUA 的相关性

SUA 与ln（HOMA-IR） 呈正相关（r=0.537，P=0.000），直线回归方程Y=90.82X+323.94（R2=0.288，P=0.000）。SUA 与FGF21呈正相关（r=0.573，P=0.000），直线回归方程Y=0.2847X+189.7（R2=0.328，P=0.000）。见图2、3。

表2 高BMI 组与正常BMI 组临床资料比较

表3 FGF21、ln（HOMA-IR）与临床资料的相关性参数

2.6 FGF21、ln（HOMA-IR）预测高尿酸血症的ROC 曲线

图1 FGF21 与ln（HOMA-IR）的相关性散点图

图2 ln（HOMA-IR）与SUA 的相关性散点图

以SUA＞420μmol/L 为诊断高尿酸血症的标准，FGF21 预测高尿酸血症敏感性为0.645（95% CI： 0.537，0.753），特异性为0.863（95% CI： 0.787，0.938），ROC 曲线下面积为0.850（95% CI： 0.793，0.907）。ln（HOMA-IR）预测高尿酸血症敏感性为0.855（95%CI： 0.775，0.934），特异性为0.887（95% CI： 0.817，0.956），ROC 曲线下面积为0.914（95% CI： 0.868，0.960）。见图4。

图3 FGF21 与SUA 的相关性散点图

图4 FGF21、ln（HOMA-IR）预测高尿酸血症的ROC 曲线

3 讨论

绝经后女性雌激素和孕激素水平降低会影响SUA 水平[11]。STÖCKL 等[12]发现绝经是高尿酸血症的独立危险因素。雌激素水平下降导致尿酸分泌蛋白表达受抑制而尿酸重吸收蛋白表达增加，进而使SUA水平升高[13-14]。而雌-孕激素疗法可降低绝经后女性高尿酸血症的发生[15]。由于雌激素水平的下降，IR 增加，其可能通过增加胰岛素合成、骨骼肌GLUT 4 表达，减少肝糖异生和糖原分解来影响IR 或胰岛素敏感性，可能均为绝经导致的变化[5，16-18]。此外，绝经女性肥胖者增多，而肥胖会导致IR[19]。有临床研究发现SUA 升高在高胰岛素血症患者中普遍存在，且在糖尿病患者中高尿酸血症发生率增加[20]。FGF21 作为一种有效的代谢调节因子，与血糖、血脂、BMI、IR 及SUA 关系密切[21]。

本研究显示，FGF21 在高尿酸血症组中升高，且FGF21 水平与SUA 水平呈正相关。国外有研究发现代谢综合征患者FGF21、SUA 水平均升高，且FGF21与SUA 水平呈正相关，这与本文结果一致，由于SUA的升高引起内皮功能障碍、一氧化氮合成减少、动脉高压的形成，使FGF21 代偿性升高[21]。还有一研究表明FGF21 水平升高与EGFR 下降有独立关联，FGF21可预测肾脏疾病进展[22]。本研究发现FGF21 预测高尿酸血症的敏感性为0.645，特异性为0.863，提示血清FGF21 可作为标志物，预测高尿酸血症的发生。

本研究发现FGF21 与IR 密切相关。FGF21 水平与ln（HOMA-IR）、lnFIns、FPG、TG 及BMI 呈正相关，且高BMI 组FGF21 水平高于正常BMI 组，这与其他学者研究结果相同[23]。而糖脂代谢异常、肥胖均与IR 有关。同时研究发现黑棘皮病（acanthosis nigricans, AN）与IR 密切相关，而AN 患者FGF21 水平升高，其与HOMA-IR 呈正相关，且无论是否合并AN，肥胖者的FGF21 水平均升高[24]。FGF21 水平升高与糖代谢异常和IR 密切相关，血清FGF21 与TG、BMI、HOMA-IR 呈正相关，与HDL-C 呈负相关[25]。可能为在肥胖和IR 状态下脂肪堆积增加，激活肝脏中的PPAR-α 或白色脂肪组织中的PPAR-γ，导致FGF21 mRNA 表达增加，FGF21 水平升高[26]。

本研究结果显示IR 与高尿酸血症密切相关，ln（HOMA-IR）与SUA 呈正相关，这与日本的一项前瞻性研究相符[27]。该研究表明升高的HOMA-IR 独立预测高尿酸血症的发生、发展，而且IR 本身或代偿性高胰岛素血症可能导致高尿酸血症的发生，其可能的发生机制为： ①胰岛素水平升高激活了尿酸转运蛋白，增加尿酸的重吸收[20]；②胰岛素可降低尿酸的肾清除率[5]；③胰岛素水平升高可促进肝脏脂肪的合成，导致嘌呤代谢异常使SUA 水平升高[28]。本研究发现ln（HOMA-IR）预测高尿酸血症敏感性为0.855，特异性为0.887，表明ln（HOMA-IR）可预测高尿酸血症的发生。而FGF21 水平升高是IR 和高尿酸血症的共同点，其与ln（HOMA-IR）、SUA 均呈正相关。有研究发现即使在年轻、无疾病的受试者中，黄嘌呤氧化还原酶活性与IR 呈正相关，代谢综合征和肥胖可能会进一步增加黄嘌呤氧化还原酶活性[29]。黄嘌呤氧化还原酶能催化尿酸的形成，有研究显示FGF21 水平与XOR 水平呈正相关，FGF21 可能参与IR 活化XOR的发生，进而升高SUA[30]。因此推测FGF21 可能参与IR 致高尿酸血症的病理过程，且对高尿酸血症有预测作用。