司库奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病的近期疗效及安全性观察

刘鸿伟 窦进法 张守民

河南省人民医院皮肤科，郑州450003

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性系统性疾病［1］。研究显示，白细胞介素17（IL⁃17）在银屑病发病中发挥重要作用［2⁃3］。司库奇尤单抗是全球首个全人源IL⁃17A 拮抗剂，可选择性结合IL⁃17A，阻止其与受体结合，抑制炎症细胞因子和趋化因子的释放，已在欧盟国家和美国在内的80 多个国家和地区上市，并被批准用于治疗银屑病，近期我国也批准其用于治疗符合系统治疗或光疗指征的成年中重度斑块状银屑病患者。我科采用司库奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病，观察其近期疗效及安全性。

一、研究对象

收集2019年6-11月就诊于河南省人民医院的中重度斑块状银屑病成年患者，对经临床评估符合司库奇尤单抗治疗适应证者，按照标准治疗方法予司库奇尤单抗治疗和随访。所有患者半年内未系统使用甲氨蝶呤、阿维A 胶囊及其他免疫抑制剂治疗。排除标准：妊娠、哺乳期或近期有怀孕计划的女性患者；结核、乙型肝炎患者或肝功能异常者；HIV 感染者、严重细菌感染者、恶性肿瘤患者及其他免疫功能严重低下者。治疗过程中若出现严重不良反应可随时退出治疗。本研究符合2013 年修订的《赫尔辛基宣言》（https：//www.wma.net/policies ⁃ post/wma ⁃ declaration ⁃ of ⁃helsinki⁃ethical⁃principles⁃for⁃medical⁃research⁃involving⁃human⁃subjects/）的要求，所有患者均签署知情同意书。

二、治疗方法

1.治疗前准备：治疗前均行结核感染T 细胞斑点检测以及胸部X线摄片或CT、血尿常规、肝肾功能、红细胞沉降率、C反应蛋白、肝炎病毒抗原和抗体检查。

2.治疗方案：36 例患者均接受司库奇尤单抗（商品名可善挺，瑞士诺华公司生产）单药治疗，分别于基线和第1、2、3、4 周时每周注射1 次，随后改为每4 周注射1 次，300 mg/次。

3.疗效和安全性评估：治疗开始后第4、8、12周时评估临床疗效，同时复查血尿常规、肝肾功能、红细胞沉降率、C 反应蛋白。疗效以银屑病皮损面积及严重程度指数（PASI）改善率表示，PASI 改善率=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。PASI 改善50%、75%、90%和100%分 别 标 记 为PASI50、PASl75、PASI90 和PASI100，其中PASl 75为主要评价指标，PASI90和PASI100为次要评价指标。与患者建立随访联系，随时关注可能出现的不良反应。

4. 统计学处理：采用Excel 2010 建立数据库，利用Graphpad Prims软件进行分析。计量资料以±s表示，并对PASI 改善率按照PASI50、PASI75、PASI90 和PASI100 进行频数分布描述。

三、结果

1.临床特征：共纳入36 例中重度斑块状银屑病患者，男24 例，女12 例，年龄18～56（38.8±12.9）岁，病程2～26（24.3±6.0）年。PASI评分为8.4～35.8（25.5±10.3）分。所有患者均曾系统应用阿维A 胶囊、甲氨蝶呤或其他口服药（包括中药）并外用药物或接受紫外线治疗。3例合并指甲损害，3 例合并银屑病关节炎，1 例合并乙型肝炎，3 例合并既往肺结核或潜伏肺结核，1例由阿达木单抗治疗转换为司库奇尤单抗治疗。

2.临床疗效：36例患者接受至少12周的治疗。4周时，8 例达PASI75，其中3 例达PASI90，1 例达PASI100；8 周时，26 例达PASI75，其中16 例达PASI90，4 例达PASI100；12 周时，32 例达PASI75，其中26 例达PASI90，8 例达PASI100。见图1。

3.安全性评估：治疗和随访7 个月过程中所有患者均未发生严重的感染和恶性肿瘤，未出现新发肺结核、病毒性肝炎及淋巴瘤等严重药物不良反应。1例腹部皮下注射后出现腹痛、腹胀，持续3 d后症状消失；1例出现扁桃体炎，之后原有皮损处出现湿疹样改变，给予抗感染及抗组胺药对症治疗后症状缓解；1 例出现颈部化脓性淋巴结炎；1 例注射前乙肝表面抗原、表面e 抗体、核心抗体阳性，肝功能正常，HBV⁃DNA 47.6 IU/ml（参考值< 500 IU/ml），12 周后复查HBV⁃DNA<500 IU/ml。2 例既往患肺结核，治疗前3 次痰涂片Ziehl⁃neelsen 染色抗酸杆菌（集菌法）阴性，胸部CT未发现肺结核相关性病变，请呼吸科会诊后未予特殊处理，给予司库奇尤单抗治疗后未见结核复发。1例潜伏肺结核患者在抗结核治疗（异烟肼0.3 g 每日1 次，利福平0.6 g 每3 天1 次）的同时给予司库奇尤单抗治疗，治疗过程中未见结核活动。所有患者均至少完成12 周治疗，无l 例退出或失访，随访7 个月，所有患者症状持续好转，未见复发或加重。

四、讨论

图1 司库奇尤单抗治疗重度斑块状银屑病患者的疗效

司库奇尤单抗是全人源化抗IL⁃17A 的IgG1 单克隆抗体，能够选择性结合并中和IL⁃17A，从而阻断细胞因子IL⁃17A 参与银屑病的发生发展过程。2015年被日本、美国和欧洲批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病，成为第一个上市的IL⁃17A抑制剂。

在4 项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（ERASURE、FIXTURE、FEATURE、JUNCTURE）［4⁃6］中，分别纳入738 例、1 306 例、177 例和182 例中重度斑块状银屑病患者，司库奇尤单抗组第0、1、2、3、4 周皮下注射150 mg/次或300 mg/次，随后每月1次。结果显示，150 mg司库奇尤单抗组第12 周时PASI75 应答率为67.0%～71.7%，300 mg 组为75.9%～86.7%，接受司库奇尤单抗治疗的受试者PASI75和医师整体评估明显改善率均显著高于安慰剂组。FIXTURE 研究还设立了依那西普治疗组，给予皮下注射依那西普50 mg每周2次，12 周后每周1次，第12周时PASI75应答率为44.0%，显著低于两种剂量的司库奇尤单抗组。另一项治疗中重度斑块状银屑病患者的研究显示，司库奇尤单抗治疗16 周后，79%的患者达到PASI90，而用乌司奴单抗治疗的患者仅58%达到PASI90［7］。

本研究采用在基线和第1、2、3、4周皮下注射300 mg并于此后每4周300 mg的治疗方案，12周时，32例达PASI75，其中26 例达PASI90，8 例达PASI100，略高于上述文献报道的结果，提示司库奇尤单抗在中国人群中同样具有很好的疗效，但这一结果还需要更大样本量的临床研究证实。本文中有1 例既往用阿达木单抗治疗无效的患者，在换用司库奇尤单抗治疗后取得很好的疗效。

司库奇尤单抗具有较好的安全性和耐受性，但部分患者可出现轻中度不良反应。既往报道的不良反应有鼻咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染和口腔疱疹、腹泻、荨麻疹、皮肤黏膜念珠菌病、一过性及可逆性白细胞减少等［8⁃10］。本研究中观察到的不良反应有腹痛、腹胀、扁桃体炎、湿疹，给予对症治疗后好转。值得一提的是，有1 例患者在应用司库奇尤单抗后出现颈部化脓性淋巴结炎，给予利福平治疗3 个月后淋巴结逐渐缩小硬化，随访7 个月仍未消退。1例合并有乙型肝炎的银屑病患者，HBV⁃DNA 和肝功能正常，在12周的治疗周期内未见病毒复制。

综上，司库奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病临床疗效显著，具有较好的安全性和耐受性，为银屑病患者的治疗带来了新的选择。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突