CBT-I对乳腺癌失眠患者临床疗效的系统评价

叶圆圆，刘娟

1.上海交通大学附属瑞金医院古北分院神经内科，上海 201103；2.中国人民解放军陆军特色医学中心神经内科，重庆 400010

失眠症在人群中较为常见，发病率为10%～20%，而癌症幸存者的失眠症发病率为30%～60%。乳腺癌患者失眠患病率高，部分原因可能为疼痛、手术治疗、放射治疗、激素治疗、焦虑、抑郁等[1]。虽然乳腺癌、失眠确切因果关系尚不清楚，但睡眠差与肿瘤相关疲劳程度增高、免疫功能受损、记忆力下降、生活质量下降、全因死亡率增加及癌症复发等风险有关[2]。因此，乳腺癌患者失眠的治疗尤为重要。虽然药物治疗仍然是失眠最常用的选择，但催眠药物如苯二氮卓类受体激动剂存在药物依赖、耐受等副作用，通常不能治愈该病，需要多年的维持治疗。失眠症的认知行为疗法(cognitive-behavioral therapy for insomnia，CBT-I)是一种有效的非药物治疗手段，是失眠症的首选治疗手段。CBT-I 短期效果与药物治疗相当，长期疗效优于药物治疗。2013年田浪等[3]系统评价CBT-I 对乳腺癌患者的疗效，结果显示，CBT-I 可缩短主观入睡潜伏期、提高主观睡眠效率，但对主观总睡眠时间、入睡后觉醒时间无明显改善，对客观入睡潜伏期、睡眠效率、总睡眠时间、入睡后觉醒时间均无明显改善，但仅纳入5个研究，样本量较小，且未对患者失眠严重程度指数、癌性疲乏等进行评估。因此，本研究重新评估了ICBT对乳腺癌失眠患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①随机对照研究；②研究对象为乳腺癌合并失眠患者；③干预措施：试验组接受CBT-I干预，CBT-I包括认知治疗、放松疗法、睡眠健康教育、刺激控制、睡眠限制(至少包括其中的2种)；对照组接受健康教育、等待治疗、常规护理、安慰剂治疗、健康饮食、没有治疗等；④结局指标：睡眠质量、失眠严重程度指数、疲劳评分、焦虑、抑郁、入睡潜伏期、总睡眠时间、入睡后觉醒时间、睡眠效率；至少报道一项主要结局指标相关数据。

1.1.2 排除标准 ①合并乳腺癌外其他肿瘤患者；②非英文、中文文献；③无法提取相关数据计算效应值，且联系作者无法获取。

1.2 文献检索 计算机检索Cochrane Library、MEDLINE、EMbase、PubMed、PsycINFO、CBM 和CNKI 数据库，搜集认知行为疗法对乳腺癌患者失眠的随机对照试验，检索时限均为建库至2020年1月。英文检索词：“breast cancer*/breast carcinoma*/breast neoplasm*/breast tumor*/insomnia*/sleep disorder*/sleep quality*/sleep problem*/sleep disturbance*/cognitive behavioral therapy*/cognitive therapy*/behavioral therapy*；中文检索词“睡眠障碍/睡眠质量/睡眠困难/失眠、乳腺肿瘤/乳腺癌、认知行为治疗/认知治疗/行为治疗”。以PubMed 为例，其具体检索策略如下：#1 breast cancer*OR breast carcinoma* OR breast neoplasm* OR breast tumor*；#2 insomnia*OR sleep disorder*OR sleep quality* OR sleep problem* OR sleep disturbance*；#3 cognitive behavioral therapy* OR cognitive therapy* OR behavioral therapy*；#4#1 AND#2 AND#3。

1.3 文献质量评价 由两位研究员单独进行；根据Cochrane 手册5.0.1 版随机对照试验偏倚风险评估工具对纳入研究进行方法学质量评价，其内容主要包括分配方案隐藏、随机分配方法、数据完整性、选择性报告研究结果、盲法、其他偏倚等。如遇分歧，通过讨论或咨询第三位研究者。

1.4 文献筛选及资料提取 由两位研究员独立进行，交叉核对，如遇分歧讨论解决。文献筛选，首先阅读文题和摘要，然后阅读全文以确定是否纳入。纳入研究资料提取，内容主要包括：①基本情况(第一作者、发表时间、研究实施地等)；②干预措施、干预时间、随访时间等；③研究对象基线特征(样本量、年龄、失访例数等)；④提取结局指标均数和标准差；对于未报道的标准差，则根据Cochrane手册将相关数据转换为标准差值。

1.5 统计分析 采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。采用RevMan 5.2 软件进行Meta 分析，采用P值和I2判断异质性大小。对连续性资料，如采用同一测量工具，采用均数差(mean difference，MD)及95%的可信区间来分析；如果采用不同的测量工具，采用标准化均数差(standardized mean differences，SMD)及95%的可信区间进行分析。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况 初步检索相关文献233 篇，其中Cochrane Library (55 篇)、MEDLINE (12篇)、EMbase (64 篇)、PubMed (49 篇)、PsycINFO (23篇)、CBM(4 篇)和CNKI(26 篇)，剔除重复后余下192篇，通过阅读文题和摘要剩余35 篇，排除大会摘要9篇，剩余26 篇。仔细阅读全文，其中，8 篇没有足够的数据计算效应值，2 篇非随机对照试验[4-5]，4 篇并非所有患者均为乳腺癌[6-9]，最终纳入12 篇文献[10-21]。均为随机对照试验，且全部为已发表的文献。文献筛选流程见图1。纳入研究的实施地分别在美国(5 篇)、加拿大(2篇)、丹麦(1篇)和中国(4篇)。纳入研究中，样本量最少为56 例，最大为255 例；干预组最小样本量为27例，最大为133 例，总样本量700 例；对照组最小样本量为28 例，最大为122 例，总样本量622 例。CBT-I 实施手段包括面对面、团体、网络、电话等方式；对照组包括等待治疗、健康宣教、健康饮食、常规护理、安慰治疗、没有治疗。CBT-I 包括睡眠健康教育(11 篇)、认知治疗(8 篇)、刺激控制(12 篇)、睡眠限制(11 篇)、放松训练(3篇)，见表1。

表1 纳入研究文章的一般情况

图1 文献筛选流程及结果

2.2 方法学质量评价 纳入研究的偏倚风险评价结果见表2。

2.3 CBT-I对乳腺癌失眠患者的疗效

2.3.1 睡眠质量评分 6 个研究报道了CBT-I 对乳腺癌患者睡眠质量的影响，随机效应模型Meta分析显示，CBT-I组睡眠质量评分低于对照组，且差异有统计学意义(SMD=-0.98，95%CI：-1.38～-0.59，P＜0.05)，见图2。

2.3.2 失眠严重程度指数 5 个研究报道了CBT-I 对乳腺癌患者失眠严重程度指数的影响，随机效应模型Meta分析显示，CBT-I组失眠严重程度指数低于对照组，且差异有统计学意义(SMD=-1.27，95%CI：-2.07～-0.46，P＜0.05)，见图3。

2.3.3 入睡潜伏期 6 个研究报道了CBT-I 对乳腺癌患者主观入睡潜伏期的影响，2 个研究报道了CBT-I对乳腺癌患者客观入睡潜伏期的影响。随机效应模型Meta分析显示，CBT-I组主观入睡潜伏期明显短于对照组，且差异有统计学意义(MD=-8.27，95%CI：-12.83，-3.71，P＜0.05)，见图4；固定效应模型Meta分析显示，CBT-I组客观入睡潜伏期短于对照组，但差异无统计学意义(MD=-4.54，95%CI：-9.91～0.84，P＞0.05)。

图2 CBT-I对乳腺癌失眠患者睡眠质量评分影响的Meta分析

图3 CBT-I对乳腺癌失眠患者失眠严重程度指数影响的Meta分析

图4 CBT-I对乳腺癌失眠患者主观入睡潜伏期影响的Meta分析

2.3.4 总睡眠时间 7个研究报道了CBT-I对乳腺癌患者主观总睡眠时间的影响，3个研究报道了CBT-I对乳腺癌患者客观入睡潜伏期的影响。随机效应模型Meta分析显示，CBT-I组主观总睡眠时间高于对照组，但差异无统计学意义(MD=0.87，95%CI：-7.85～9.59，P＞0.05)，见图5；固定效应模型Meta分析显示，CBT-I组客观总睡眠时间短于对照组，但差异无统计学意义(MD=-9.26，95%CI：-22.99～4.47，P＞0.05)。

图5 CBT-I对乳腺癌失眠患者主观总睡眠时间影响的Meta分析

2.3.5 入睡后觉醒时间 6 个研究报道了CBT-I对乳腺癌患者主观入睡后觉醒时间的影响，3 个研究报道了CBT-I对乳腺癌患者客观入睡后觉醒时间的影响。随机效应模型Meta 分析显示，CBT-I 组主观入睡后觉醒时间低于对照组，且差异有统计学意义(MD=-12.88，95%CI：-19.73～-6.03，P＜0.05)，见图6；固定效应模型Meta 分析显示，CBT-I 组客观入睡后觉醒时间低于对照组，但差异无统计学意义(MD=-2.89，95%CI：-8.48～2.70，P＞0.05)。

2.3.6 睡眠效率 6 个研究报道了CBT-I 对乳腺癌失眠患者主观睡眠效率的影响，2 个研究报道了CBT-I对乳腺癌失眠患者客观睡眠效率的影响。随机效应模型Meta 分析显示，CBT-I 组主观睡眠效率高于对照组，且差异有统计学意义(MD=6.88，95%CI：4.07～9.69，P＜0.05)，见图7；固定效应模型Meta 分析显示，CBT-I 组客观睡眠效率高于对照组，但差异无统计学意义(MD=2.19，95%CI：-0.31～4.69，P＞0.05)。

2.3.7 生活质量 4 个研究报道了CBT-I 对乳腺癌失眠患者生活质量的影响，固定效应模型Meta分析显示，CBT-I 组生活质量评分高于对照组，但差异无统计学意义(MD=0.14，95%CI：-0.05～0.33，P＞0.05)，见图8。

图6 CBT-I对乳腺癌失眠患者主观入睡后觉醒时间影响的Meta分析

图7 CBT-I对乳腺癌失眠患者主观睡眠效率影响的Meta分析

图8 CBT-I对乳腺癌失眠患者生活质量影响的Meta分析

2.3.8 疲乏评分 5 个研究报道了CBT-I 对乳腺癌失眠患者疲乏的影响；其中，4 个研究中疲乏评分采用PFS、POMS-F 及MFI 量表，固定效应模型Meta分析显示，疲乏评分低于对照组，且差异有统计学意义(SMD=-0.22，95%CI：-0.39～-0.04，P＜0.05)；1 个研究疲乏评分采用FACIT-F 量表，疲乏评分高于对照组，且差异具有统计学意义(SMD=0.42，95%CI：0.14～0.69，P＜0.05)。

2.3.9 焦虑、抑郁评分 2 个研究报道了CBT-I对乳腺癌失眠患者焦虑、抑郁的影响，CBT-I 组与对照组的焦虑(SMD=-0.22，95%CI：-0.57～0.12)、抑郁(SMD=-0.03，95%CI：-0.37～0.32)比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

乳腺癌患者失眠患病率高，原因可能为：第一，患者对于疾病、预后等产生焦虑、恐惧、抑郁等；第二，放疗、化疗等带来不适；第三，部分患者缺乏运动，在家时间长，容易疲劳，卧床较多，日间睡眠增多，夜间睡眠差；第四，由于乳房在形体上的特殊性，易产生负性情绪[22]。乳腺癌失眠患者，对疾病、失眠常有错误认知，夸大失眠带来的后果(如增加肿瘤复发转移、伤肝肾、导致心脏疾病、疲乏等)，导致过度觉醒(如躯体过度觉醒、皮层过度觉醒等)[23]，另外，乳腺癌失眠患者常通过提前上床、懒床等行为以期获得更多的睡眠时间，实际中，难以入睡、醒后难以再次入睡、早醒等更重，则焦虑更加明显，睡眠越差，恶性循环[24]。CBT-I通过睡眠限制疗法、放松疗法、认知治疗、睡眠健康教育、刺激控制疗法等手段干预失眠，对于原发性失眠，已有大量研究表明其可缩短入睡时间、提高睡眠效率、延长总睡眠时间、减少入睡后觉醒时间、减轻焦虑抑郁、改善睡眠质量，被多种国内外指南推荐为原发性失眠的一线治疗手段。但对于乳腺癌失眠患者疗效如何尚不清楚，本研究旨在探讨CBT-I 乳腺癌失眠患者睡眠参数、睡眠质量、生活质量、疲乏等疗效。

3.1 CBT-I 对乳腺癌失眠患者睡眠质量、失眠严重程度指数的影响 本Meta 分析结果显示，CBT-I 对乳腺癌失眠患者睡眠质量、失眠严重程度指数均有明显改善，标准化均数差分别为-0.98(95%CI：-1.38～-0.59)、-1.27(95%CI：-2.07～-0.46)。改善可能原因为：乳腺癌患者在家养病居多，卧床时间长，久之易出现睡眠、时间、床之间的联系减弱，CBT-I采用睡眠限制、刺激控制等策略，在床时间缩短，减少在床上进行与睡眠无关的活动，睡眠压缩，睡眠质量提高，失眠严重程度下降，重新建立睡眠、时间、床之间条件反射[25]；CBT-I通过矫正技术，改变患者对乳腺癌、失眠等不合理认知观念，改善或消除失眠者对睡眠等恐惧，对主观睡眠质量、失眠严重程度有改善作用。既往研究表明，CBT-I对原发性失眠患者睡眠质量、失眠严重程度指数也有明显改善[26]。

3.2 CBT-I对乳腺癌失眠患者睡眠参数的影响 CBT-I可明显改善乳腺癌失眠患者主观入睡潜伏期、入睡后觉醒时间、睡眠效率，对疲乏评分、主观总睡眠时间无明显改善，对客观入睡潜伏期、入睡后觉醒时间、睡眠效率、总睡眠时间无明显改善。乳腺癌患者在家养病时间较多，在床时间延长，CBT-I中的睡眠限制、刺激控制、认知治疗等，使得患者规律作息，睡眠恐惧心理改善，在床时间减少，主观入睡潜伏期、入睡后觉醒时间、睡眠效率可明显改善[27]。CBT-I 对客观睡眠参数无明显改善，可能是由于客观检测手段不同，且腕关节活动变化记录仪可能存在高估总睡眠时间、低估入睡潜伏期等缺陷；另外，可能是由于随访时间较短。

3.3 CBT-I 对乳腺癌失眠患者疲乏、焦虑、抑郁、生活质量的影响 癌性疲乏是肿瘤患者常见的一种虚弱、令人缺乏激情的、易受累的主观感受[28]，既往研究表明乳腺癌患者超过70%经历过疲乏。CBT-I对乳腺癌失眠患者疲乏的影响，采用PFS、MFI、POMS-F及FACIT-F 量表评估，其中，FACIT-F 评分越低，疲乏越重；PFS、MFI 及POMS-F 评分越高，疲乏越重。将PFS、MFI 及POMS-F 评分进行合并，效应值为-0.22；FACIT-F评分效应值为0.42；均提示CBT-I可改善乳腺癌失眠患者疲乏；这可能是由于睡眠参数、失眠严重程度等改善导致，也可能是由于放松治疗、认知治疗等改善患者疲乏。本Meta 分析显示，CBT-I 对乳腺癌失眠患者焦虑、抑郁、生活质量无明显改善；可能是由于纳入研究少、测评量表不同、样本量小、随访时间短等所致。

3.4 本研究的局限性 ①部分研究未报道分配隐藏，均未提及盲法，因此可能存在一定偏倚可能，在今后的研究中可采用分配隐藏、评价者单盲等手段；②纳入研究中的乳腺癌患者治疗手段等可能存在一定差异，可能对疗效存在一定影响，可能导致一定的临床异质性；③部分研究样本量较小，CBT-I 的具体干预措施、干预时间等不一致，可能导致临床异质性；④可能存在一定发表偏倚，因仅检索中、英文公开发表文献；⑤未评估CBT-I对乳腺癌失眠患者对睡眠、疲劳、焦虑、抑郁等长期疗效，在今后的研究中可开展；⑥报道客观睡眠参数的相关研究少，在今后研究中可统一测量仪器、扩大样本量等。

综上所述，CBT-I明显改善乳腺癌患者睡眠质量、失眠严重程度指数、主观入睡潜伏期、入睡后觉醒时间、睡眠效率、疲乏，对主观总睡眠时间、客观睡眠参数、焦虑、抑郁、生活质量无明显改善。受纳入研究质量、数量等限制，上述结论需进一步大样本、高质量的随机对照研究加以论证。