糖皮质激素在普通型新冠肺炎治疗中的探索

张玉坤 江 兵 杨时光 王秋琼 曾 鸣 杨和平 秦光梅

2019年12月以来，突如其来的冠状病毒病(COVID-19)患者，随着疫情的蔓延，国家疾病预防控制中心已宣布将该病纳入国家“乙类”传染病，采取“甲类”传染病防控措施[1-4]。目前关于COVID-19，通过采取一系列严防严控和医疗救治措施，我国境内疫情得到很大程度的遏制，全国形势普遍向好，但境外的发患者数呈明显上升态势，随着对疾病临床表现、病理认识的深入和诊疗经验的积累，通过对疾病的早诊早治，可提高治愈率，降低病死率[3]。截止2020年3月5日收治的90例患者，普通型68例，已出院51例，本文就糖皮质激素在普通型患者中的应用进行回顾性分析。

资料与方法

一、临床资料

对我院2020年1月24日至3月5日出院的51例普通型患者进行临床分析，全部患者符合国家卫生健康委员会办公厅颁布的COVID-19的诊断标准，其中男性32例，女性19例；年龄3～89岁，中位年龄为46.7岁，患者均有武汉工作生活或与武汉归来的发患者员密切接触的流行病学史。

二、检测方法

入组患者均全部经鼻咽拭子行实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸为阳性，具有发热及呼吸道等症状，行胸部低剂量薄层CT检查有病毒性肺炎影像学表现，符合COVID-19普通型(试行七版)诊断标准。普通型COVID-19患者入院时充分评估可能出现全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的风险，在普通型COVID-19的诊疗中发现，提前发现预警信号及时予以干预措施，可避免向重症转化的趋势，于2020年1月31日首先提出了普通型患者进行危险分层，并指出高危患者有糖皮质激素治疗的指征。将患者风险分层如下：①胸部CT表现双肺渗出性炎症病灶，且大于3个肺叶段或肺部炎症指数(pulmonary inflammation index, PII)，根据病变分布与病变大小，将CT表现进行粗略评分，在0.0%～100.0%间分布，值越大，炎症病变负荷越严重)大于50.0%或进展迅速；②病程中有高热或发热持续3 d以上；③呼吸次数增加大于25次/min，氧合指数小于患者正常预计值(不必小于300 mmHg)；④WBC、淋巴细胞降低，CRP或IL-6或降钙素原或D-二聚体升高大于正常值2倍以上；⑤年龄>60岁，合并糖尿病、高血压、冠心病或COPD等慢性疾病。其中符合①+②③④⑤任何2项，临床上有发展为重型、危重型的高风险，分为高危组，早期、短疗程，小剂量使用糖皮质激素甲强龙治疗；病程中胸部CT检查病灶少于3个肺段且病变均小于50.0%肺段，无发热及基础疾病的患者分为低危组；其余则为中危组。

三、治疗方法

各组患者入院后常规给予一般治疗，包括吸氧及抗病毒治疗等，出院时临床症状缓解、体温正常3 d以上，炎症指标均正常，CT病灶明显吸收，连续2次呼吸道标本核酸检测阴性，采样时间至少间隔24 h。比较三组患者的平均住院时间有无统计学差异，高危组及中危组病变肺段数有无统计学差异，比较各组患者入院时CRP、IL-6及外周血淋巴细胞计数LYM有无统计学差异。

四、统计学方法

结 果

一、患者临床资料比较

高危组11例，其中男性7例，女性4例；中位年龄47.8岁。经治疗后全部痊愈出院，无1例转为重型、危重型。高危组皆给予甲泼尼龙琥珀酸钠治疗，于病程3～7 d使用，激素使用1～7 d，使用1 d者1例，使用2 d者3例，使用3 d者4例，使用4 d者1例，使用7 d者2例，平均激素使用天数(3.30±1.79)d。患者皆给予甲泼尼龙治疗，常规给予40 mg/d，平均激素使用总量(135.38±86.85)mg。中危组21例，其中男性13例，女性8例，平均年龄46.2岁，无1例转为高危组，经治疗后全部痊愈出院，低危组19例，其中男性12例，女性7例，平均年龄44.8岁，无1例转为中危或高危组，经治疗后全部痊愈出院。三组患者年龄及性别构成比差异均无统计学意义，P>0.05。

二、三组患者平均住院天数及核酸平均转阴时间的比较

高危组患者平均住院天数(17.25±6.70)d较中危组(18.54±5.59)d及低危组(16.36±8.68)d比较差异无统计学意义(P>0.05)。高危组患者核酸平均转阴天数(13.18±4.96)d较中危组(14.23±4.36)d及低危组(12.16±3.47)d比较差异无统计学意义(P>0.05)。

三、入院时高危组、中危组患者病变肺段数比较

高危组患者入院时病变肺段数(11.00±3.16个)较中危组(8.58±3.80个)差异无统计学意义(P=0.442)，因低危组入组时肺段皆小于3个，故在此不比较。

四、入院时三组患者CRP(mg/L)、IL-6(pg/ml)及外周血淋巴细胞绝对值(LYM×109/L)比较

高危组患者入院时CRP较中危组及低危组比较差异皆具有统计学意义(P<0.05)，中危组及低危组CRP比较差异无统计学意义(P=0.093)，但从组间数据可看出CRP值与分层呈正相关；高危组较中危组IL-6差异无统计学意义(P=0.552)，但两组较低危组比较差异均具有统计学意义(P<0.05)；入院时低危组LYM较中危组及高危组差异有统计学意义(P<0.05)，但高危组及中危组比较差异无统计学意义(P=0.405)，同样从组间数据可看出LYM值与分层越高LYM越低；高危组出院时LYM较入院时差异无统计学意义(P=0.307)，但三组均较入院时有所回升，见表1。

表1 各组患者入院时CRP、IL-6及外周血L淋巴细胞计数的比较

讨 论

目前新冠病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)，对重型、危重型病例的治疗中提到，若患者氧合指数进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，可酌情给予小剂量糖皮质激素治疗，而大剂量糖皮质激素因为免疫抑制作用，会延缓对冠状病毒的清除。临床上对糖皮质激素的使用仍有不小的争议：Russell等[5]最近发表于Lancet 一篇述评文章指出：不建议在新冠肺炎患者的治疗中使用糖皮质激素；赵建平等[6]编写的诊疗方案《新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》中提出慎用糖皮质激素；最近施毅教授认为，激素最好是应用于病毒复制得到抑制(无论是抗病毒药物还是自身免疫反应攻击所致)而机体炎症反应又很剧烈的“炎症风暴”时期(很难把握)。曹彬等[7]总结国内临床诊治情况，于Lancet发文称不排除糖皮质激素的使用，国内很多专家也认为应在病情危重的早期应用;重型与危重型或普通型患者出现病情急性加重(高热、呼吸困难等)也可考虑使用糖皮质激素[8-10]。周伟等[11]在STTT杂志上发文称对严重COVID-19的治疗，糖皮质激素有潜在的益处。

我院作为重庆市COVID-19四家集中定点救治中心之一，负责渝西地区COVID-19患者的收治工作，在众多COVID-19的临床诊疗中，市-院两级专家组获取到本区域外普通型患者病情迅速进展为重型，甚至危重型的信息，随着国内外对COVID-19认识的不断深入，文献报道胸部CT影像学的变化[12-13]、CD4+T淋巴细胞[14]、炎症指标如CRP和IL-6等[15-16]，以及年龄、有无基础疾病等[17]，对重型、危重型患者有预警作用，参照上述指标结合我院患者特点立即制定本区域普通型向重型转化的预警指标，将患者可能发展为重型、危重型的风险分为高、中及低风险进行综合判断分层管理，及时进行干预，从而阻断向重型甚至危重型发展，取得了很好的效果。本文对出院的普通型COVID-19患者进行回顾性分析。本文结果发现，普通型COVID-19高危组患者入院时CRP较中危组及低危组差异明显有统计学意义，且IL-6较低危组差异明显有统计学意义。此外，高危组患者给予糖皮质激素治疗后，平均核酸转阴天数及平均住院天数较其它两组差异无统计学意义，且高危组出院时外周血淋巴细胞总数LYM较高危组入院时及中危组出院时比较差异均无统计学意义，这证明低剂量、短疗程的使用糖皮质激素可能并未延缓此类患者淋巴细胞的回升，患者免疫系统可能并未受糖皮质激素影响而导致机体对冠状病毒的清除延迟。这也解释了普通型COVID-19高危组患者，其平均核酸转阴时间及平均住院天数较中危组无统计学差异。

对部分入院时可能新冠病毒毒株滴度高(渝西地区尚无法检测)，病变肺段多且进展快，炎症指标明显升高，合并有基础疾病的普通型患者有发展为SIRS、ARDS的高风险，进展为重型、危重型可能大，若不早期使用激素干预，极易发展为重症、甚至危重型，有可能导致整个治疗失败。需特别提出的是我院1例普通型COVID-19的患者，随着病情发展转为重型，总结经验发现该患者危险分层为高危，若早期给予糖皮质激素治疗，可能会阻断其转为重型[18-20]。我们的结果表明，针对这部分普通型患者早期、低剂量、短疗程的应用糖皮质激素，并未延长病毒核酸转阴时间及患者平均住院天数，对机体免疫系统影响小，且可能通过减轻炎症因子的表达，抑制炎症反应，避免普通型进展为重型及危重型，从而减轻疾病痛苦，节约医疗及经济资源，这说明糖皮质激素有一定的积极的临床使用价值。此外，我们根据临床经验拟出了预警指标将普通型患者转为重症及危重型的风险进行了系统分层，进而指导临床采用了不同的管理和治疗策略，达到了个体化、具体化治疗的目的，同时我们高度关注普通型患者的预警指标，若指标迅速恶化，则需要及时尽早的积极干预治疗。

本文注意在临床工作中需密切观察每位患者的病情特征，把握时机因势利导，及时采用恰当的治疗手段，以最大程度的减轻炎症反应对机体的伤害，减少并发症的发生，积极促进患者免疫系统平衡恢复，以达到治愈为目的。这些预警指标对普通型发展为重型及危重型有非常重要的临床价值，但本文也有一定的局限性，指标仍需进一步深入研究，且样本量不大，仅分析了COVID-19 普通型患者 51例，其结论供临床参考。