联合检测血清总胆红素和直接胆红素等指标对妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇的早期诊断和预后研究

汪晓曼，朱怡恬，赵仕成，孙燕群，曾 玉

0 引 言

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是女性妊娠期特有的一种并发症，主要发生在妊娠中晚期，常表现为皮肤瘙痒、胆汁淤积和黄疸等临床症状[1-2]。主要危及胎儿健康，导致早产、胎儿窘迫，增加羊水污染率、死胎等妊娠不良结局，ICP的发病率较高，增加了围产儿的发病率和死亡率[3-5]。而目前ICP的发病机制尚未明确，可能有多种发病因素，ICP在临床的产前常规监测中无法预测，缺乏特异性。因此早诊断、早治疗对降低不良妊娠结局的发生率非常重要[6-7]。本研究通过分析ICP孕妇血清中总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)的水平，及其对妊娠结局的影响，以助于早期诊断早期治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2018年9月-2019年5月在我院就诊的出院诊断为ICP孕妇164例(ICP组)的临床资料，年龄22～41岁，平均年龄(29.3±3.21)岁；孕周32～41周，平均孕周(38.19±2.14)周。按照其建卡时检测血清中TBA水平，将164例孕妇分为轻度组84例、重度组80例，ICP分级[8]：轻度ICP10≤TBA<40 μmol/L，重度ICP:TBA≥40 μmol/L。从同期就诊的出院诊断为正常妊娠孕妇中随机抽取145名孕妇作为对照组，年龄21～40岁，平均(29.0±2.81)岁；孕周31～42周，平均孕周(38.7±1.20)周。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：妊娠期在我院进行正常产检；资料完整；ICP孕妇符合2015年《妊娠期肝内胆汁淤积综合征诊疗指南2015》提出的诊断标准[9]，产后瘙痒等症状自行消失。排除标准：合并其他肝胆疾病患者；伴妊娠期高血压，妊娠期糖尿病等妊娠合并症患者；既往有慢性肝脏疾病等。

1.3 方法生化指标检测：所有孕妇在孕24～28周建卡时于早晨八点抽取空腹静脉血5 mL，以离心半径15.92 cm转速3500 r/min离心10 min，分离血清，采用奥林巴斯全自动生化分析仪(OLMPS-5400型)及配套试剂检测血脂及肝功能水平。统计各组血清中总胆汁酸(TBA)、血脂及肝功能的水平，分析比较各组间检测指标及孕妇的妊娠结局。

2 结 果

2.1 血清血脂、肝功能指标水平比较ICP轻度组和重度组孕妇血清中TBA、TC、TG、LDL、ALT、AST、TBIL、DBIL的水平明显高于对照组(P<0.05),ICP轻度组和重度组孕妇血清中HDL水平明显低于对照组(P<0.05)；ICP重度组孕妇血清中TBA、TC、TG、ALT、AST、TBIL、DBIL水平明显高于ICP轻度组(P<0.05)；ICP重度组孕妇血清中HDL、LDL水平与轻度组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 入组孕妇血清血脂、肝功能指标水平比较

2.2 入组孕妇妊娠结局及围生儿结局比较ICP组孕妇妊娠结局中剖宫产率和产后出血发生率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。ICP组围生儿胎儿宫内窘迫、胎儿生长受限、早产的发生率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。2组围生儿死亡率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 孕期TBIL、DBIL对ICP诊断的最佳临界值及其诊断效率的分析根据ROC曲线得知，TBIL临界值在6.05 μmol/L时，约登指数最大为0.657，ROC曲线下面积为0.890(95%置信区间为0.852～0.929)，此时的诊断敏感性为93.3%，特异性为72.4%。DBIL的临界值在2.88 μmol/L时，约登指数最大为0.73，ROC曲线下面积为0.935(95%置信区间为0.907～0.963)，此时的诊断敏感性为90.9%，特异性为82.1%。见图1。

3 讨 论

ICP是妊娠中晚期常见的特发性肝脏疾病，危及孕妇和胎儿的健康，导致早产、新生儿宫内窘迫、胎儿生长受限、死胎等不良妊娠结局，但其发病机制及因素尚不明确[10-11]。因此如何尽早诊断、尽早治疗ICP对孕妇和胎儿都至关重要。

ICP患者表现为TBA水平升高，其与肝功能损伤有紧密的关系，孕妇肝功能损害越严重，围生儿预后的不良发生率就越高[12-15]。文献指出，血清总胆汁酸是检测孕妇胎儿宫内情况的重要指标之一，可以观察到胎儿的宫内情况发生的变化，是早期诊断的重要指标之一，对孕妇肝内胆汁淤积症的诊断、后期的治疗具有重要的参考价值[16-17]。本研究显示，ICP组孕妇血清中TBA水平明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。重度组与轻度组比较，TBA水平明显升高，差异均具有统计学意义(P<0.05)。说明随着ICP程度的加重，对孕妇和胎儿的不良影响加重。

ICP孕妇患者肝毛细胆管内胆汁淤积可损伤肝细胞，而肝脏在维持脂类代谢动态平衡中具有重要作用，随着肝脏的损伤其可以加重体内脂类代谢的异常[18]。本研究显示，ICP组孕妇TC、TG、LDL水平明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；ICP组孕妇HDL水平明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；表明ICP孕妇体内血脂水平的增高异于生理性妊娠期血脂升高，ICP患者血脂调节功能异常，与文献[18]结果一致。

ICP患者TBA水平升高会损伤细胞膜及线粒体膜，使生物膜受损程度加重，AST、ALT水平升高会进一步导致TBA水平升高[12]。体内的衰老红细胞裂解出的血红蛋白可产生TBIL,其通过肝细胞的作用生成DBIL[19]。本研究显示，ICP组ALT、AST、TBIL、DBIL水平明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

比较ICP组与对照组妊娠结局及围生儿结局时发现，ICP组剖宫产、产后出血、胎儿宫内窘迫、胎儿生长受限及早产的发生率高于对照组，表明ICP患者不良妊娠结局及围生儿结局的发生率高。

有研究表明，胆红素本身具有较强的细胞毒性，可协同增加TBA的毒性作用，国际上通常将TBA和胆红素水平作为最常用的ICP诊断和治疗后的病情监测指标。本研究显示，TBIL的最佳临界值为6.05 μmol/L时，ROC曲线下面积最大为0.890，此时的敏感性为93.3%，特异性为72.4%。DBIL的最佳临界值为2.88 μmol/L时，ROC曲线下面积最大为0.935，此时的敏感性为90.9%，特异性为82.1%。

本次研究通过回顾性分析比较胆汁淤积症孕妇的总胆汁酸、血脂及肝功能的指标，发现轻重度胆汁淤积症孕妇的各指标的临床分布特点，确定总胆红素及直接胆红素对胆汁淤积症诊断的临界值，有助于临床早发现、早诊断，达到早治疗的目的。通过分析孕妇妊娠结局，提示临床早诊断早治疗的重要性。但因未能持续追踪分析产妇产后总胆汁酸、血脂及肝功能指标，缺乏对胆汁淤积症产后指标的分析，不够完善。

目前临床对于ICP治疗没有确切的药物[20]，因此依据实验室临床数据的动态监测尽早发现、尽早诊断、采用适时适当治疗ICP尤为重要。本研究发现，肝功能损害对ICP患者发生不良妊娠结局及不良围生儿结局有密切的相关性，ICP患者TBA及肝功能、血脂指标变化明显，因此检测TBA及肝功能、血脂指标对诊断ICP、提高孕妇生活质量、有效减少不良妊娠结局的发生有重要的临床意义。