卵巢癌靶向治疗进展研究

李艳

【摘 要】 在临床中，卵巢癌是一种危害女性生命安全的恶性肿瘤，在过去的30余年，其各项诊断与治疗进展都较慢，预后也不够理想。化疗类药物在卵巢癌的初始治疗期中大多都具有效果，但是，长期使用就会引发肿瘤耐药性，且各个正常组织也会受到更为严重的损害，所以，在对复发性卵巢癌进行治疗期间具有相应的局限性。靶向治疗是对卵巢癌治疗的一种新兴方法，近几年，取得了许多突破性的研究成果，而其中，抗血管生成类药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂已经逐步被应用到卵巢癌的各项治疗中。另外，靶向治疗还可以促进个体化治疗得到实现，这在今后会成为恶性肿瘤治疗的一个新兴趋势。

【关键词】 卵巢癌;靶向药物;分子靶向治疗;治疗效果;研究进展

[Abstract] In clinical practice， ovarian cancer is a malignant tumor that endangers the life safety of women. In the past 30 years， its diagnosis and treatment progress is slow， and the prognosis is not ideal. Chemotherapy drugs are mostly effective in the initial treatment period of ovarian cancer， but long-term use can lead to tumor resistance and more serious damage to normal tissues. Therefore， there are corresponding limitations in the treatment period of recurrent ovarian cancer. Targeted therapy is an emerging method for the treatment of ovarian cancer. In recent years， many breakthrough research results have been obtained. Among them， anti-angiogenic drugs and polyadenosine diphosphate polymerase （PARP） inhibitors have been gradually applied to the treatment of ovarian cancer. In addition， targeted therapy can also promote the realization of individualized therapy， which will become an emerging trend in the treatment of malignant tumors in the future.

[Key words]Ovarian cancer;Targeted drugs;Molecular targeted therapy;Therapeutic effect;The research progress

卵巢癌是一種预后不够理想的女性生殖系统恶性肿瘤，因为卵巢癌患者在早期没有十分显著的临床表现与症状，且现阶段还没有卵巢癌有关的筛查试验，所以，80%的患者在明确诊断以前，已进入至晚期，且许多患者预计会在5年中出现死亡。另外，卵巢癌细胞较易出现耐药性，约有25%明确诊断的患者对铂类制剂所具有的敏感性较低，这类患者的总生存期可能仅有18个月。现阶段，在愈来愈多的基因靶点被报道与卵巢癌间具有关联性后，靶向药物已经逐步被临床证明能够延缓卵巢癌所出现的进展。所以，各类新兴靶向药物的分析与研究成为卵巢癌领域的一个焦点问题。

1 抗血管生成类药物

1.1 抗血管内皮生长因子（VEGF）类药物

肿瘤细胞在分泌出VEGF后，可以诱导血管的生成，提升血管本身的通透性，辅助肿瘤细胞进入至脉管系统中[1]。贝伐单抗是较早发现的一种VEGF抑制剂。在2004年，贝伐单抗在被美国食品和药物管理局（FDA）批准后，成为第一个上市的VEGF抑制剂，并在2010年在中国上市。直到现在，已经有4项有关贝伐单抗治疗卵巢癌的Ⅲ期临床随机对照试验完成。在2011年，报道了两项临床Ⅲ期试验，而其中，GOG 218试验选出晚期卵巢癌患者，主要包括了理想减瘤手术后、亚理想减瘤手术后、Ⅳ期患者，在进行化疗的前提下，联合使用贝伐单抗可以延长无进展生存期（PFS）。在ICON7试验中，发现高危组卵巢癌患者中，化疗联合贝伐单抗组患者的PFS得到了3.6个月的改善，总生存期（OS）得到了7.8个月的改善。GOG 218试验、ICON7试验都支持在具有进展性高危因素的预后不良患者中，联合使用贝伐单抗极有可能延迟复发并延长生存期。

对于贝伐单抗治疗铂类敏感复发性卵巢癌，现阶段，有两项Ⅲ期临床试验，而其中，OCEANS试验选取了484例铂类敏感性复发性卵巢癌患者，施予卡铂联合吉西他滨联合贝伐单抗治疗复发患者，其中位PFS延长了共4个月，ORR客观缓解率到了78.5%，而卡铂联合吉西他滨组到了57.4%，具有十分显著性的差异（P<0.05）。GOG 213也是一种临床Ⅲ期试验，现阶段正在开展。铂类耐药性复发性卵巢癌患者是临床中进行治疗的核心，现阶段，单药化疗是一种标准性治疗，而近段时间的临床Ⅲ期AURELIA试验证明了联合贝伐单抗可以对疾病出现的进展进行抑制[2]。这一试验抽选361例以往接受了低于两类抗癌治疗的铂类耐药复发性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或是输卵管癌患者，对所有患者进行分组，而其中，化疗类药物主要包括紫杉醇、多柔比星脂质体等[3]。最后结果指出，贝伐单抗联合化疗组的中位PFS到了6.7个月，ORR 30.9%，单纯化疗组的中位PFS到了3.4个月，ORR 12.6%，具有十分显著性的差异（P<0.05），且全部亚组患者的无进展生存都一致性获益[4]。对于基线水平即为具有腹水的患者而言，贝伐单抗也能够减少其腹水的总穿刺率，OS也具有延长的趋势。以上各项Ⅲ期临床试验稳固了贝伐单抗对于复发性卵巢癌进行治疗的地位，特别是对于铂类耐药性复发性卵巢癌患者。

鉴于贝伐单抗对于治疗卵巢癌的高效性，很多试验都对其最为适宜的用药方式进行了分析与研究，比如，联合高剂量密度化疗、最为适宜的用药时间、联合腹腔内灌注化疗等[5]。另外，为了解释贝伐单抗治疗卵巢癌最为适宜的人群，在2015年，有研究人员报告了一项回顾性GOG 218试验，其共发现了五项生物标记物与PFS/OS间具有关联性[即为CD31、VEGF-A、VEGF-VEGF受体（VEGFR）-2、神经纤毛蛋白-1、MET]，而其中，CD31体现为高表达的患者在接受贝伐单抗治疗与维持性治疗后，能够促进其PFS、OS最大限度地得到改善，由此证实了，CD31极有可能成为贝伐单抗被应用到卵巢癌治疗中的一种生物筛选标志物。

1.2 抑制血管生成素轴（Ang-Tie2）类药物

Trebananib是一种重组缩氨酸-Fc融合蛋白，在对Ang-Tie2进行调控后，能够对肿瘤的生长进行调控[6]。有研究人员为了对Trebananib应用到治疗卵巢癌中的效果进行评价，开展了TRINOVA-1试验，抽选共919例复发性卵巢癌患者，把所有患者分成紫杉醇联合安慰剂组、紫杉醇联合Trebananib组。紫杉醇联合Trebananib组的中位PFS到了7.2个月，对比紫杉醇联合安慰剂组的5.4个月更高，具有十分显著性的差异（P<0.05）。Trebananib会引发局部水肿、腹水、胸腔积液等有关的不良反应，但是，两组间不良反应的总发生率没有十分显著性的差异。

另外，还有部分分析与研究相对来说较少的抗血管生成类药物也具有较为良好的应用价值[7]。比如，某一Ⅲ期试验指出了，帕唑帕尼是一种对化疗后无进展性卵巢癌患者进行维持治疗的方法，能够延长其中位PFS。在ICON6 Ⅲ期试验中，西地尼步对复发性铂类敏感卵巢癌患者进行治疗，能够延长其中位PFS。

2 PARP抑制剂

放疗与部分化疗类药物在损伤DNA后，杀灭了肿瘤细胞，但是，这类肿瘤细胞可以借助DNA修复酶来进行损伤修复，进而具有治疗抗性[8]。PARP是普遍存在于真核细胞中的一种多功能蛋白质翻译后修饰酶，其对DNA损伤修复与细胞凋亡等都发挥出了十分关键的作用。PARP抑制剂能够对肿瘤细胞自身的DNA修复进行阻断，让基因组不够稳定，使得肿瘤细胞出现死亡。

奥拉帕利是第一个在欧盟得到批准并上市的PARP抑制剂。有研究人员指出，奥拉帕利能够被作为铂类敏感复发卵巢癌患者的一种维持性治疗药物，且其对包含了同源重组基因缺陷的患者更为敏感[9]。在乳腺癌（BRCA）发生突变的人群中，奥拉帕利能够延长其中位PFS共6.9个月。鉴于已经发表的各类临床试验，现阶段，奥拉帕利被作为维持性治疗的两项Ⅲ期临床试验正在开展[10]。另外，有研究人员所开展的另外一项随机Ⅱ期临床试验也是需要关注的，这一研究把奥拉帕利联合西地尼步应用到对铂类敏感复发卵巢癌患者中进行治疗，最后结果指出，联合治疗组的PFS获得了更为显著的改善，ORR到了80%。同时，对于野生型BRCA、BRCA发生突变状态不够明确的患者而言，联合治疗组的PFS也获得了延长。这一研究把分子靶向药物替代化疗类药物以作为卵巢癌复发患者的一种初始治疗，给复发性卵巢癌给予了新兴的治疗方法。

芦卡帕利是第一个得到美国FDA批准的PARP抑制剂。ARIEL2试验是一项Ⅱ期临床试验，在这一试验中，使用了基因组瘢痕即为同源重组标志技术，把所有患者分成了BRCA突变组、BRCA突变类似亚组、生物标志物均阴性组[11]。抽选共204例高级别浆液性或是子宫内膜样卵巢癌患者，其都接受了最少一次铂类治疗，但是，对铂类依旧较为敏感[12]。最后结果指出，芦卡帕利对突变型BRCA卵巢癌患者的效果十分良好，其中位PFS到了9.4个月，ORR 82%，对BRCA突变类似亚组患者也具有相应的效果，其中位PFS到了7.1个月，ORR 45%，而生物标志物均阴性者的中位PFS到了3.7个月，ORR 21%，治疗效果也十分良好。

3 小结

综上，现阶段，愈来愈多的研究与分析对卵巢癌耐药、发病等有关的分子机制进行了解释，但是，这类试验只证明了较少药物的高效性，其中，主要就包括了抗血管生成类药物、PARP抑制剂。靶向治疗与传统化疗不相同，其优势并不是提升ORR，而是鉴于其对各个正常组织具有的十分良好的保护性，在长时间使用中来延长PFS、OS。除了对新药进行开发以外，在已经得到临床试验的前提下进行各项回顾性分析，在持续寻找适宜的生物标志物后，把靶向药物应用到临床中，让患者得到最佳获益具有十分关键的意义，在这一前提下，可以实现对卵巢癌患者的个体化治疗，这也是今后靶向治疗一个十分关键的发展方向。

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