原发性肝癌患者中性粒细胞与淋巴细胞比值及血小板与淋巴细胞比值的变化及临床意义

周 帅，张剑权，刘 琪

（1.中南大学湘雅医学院附属海口医院普外一科，海口 570208；2.海口市第四人民医院普外科，海口 570208）

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，HCC）简称为肝癌，是一种消化系统肿瘤性疾病，主要是指由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤，目前是我国也是世界范围内最常见的恶性肿瘤疾病之一［1］。中国肝癌人数占到了全球的一半以上，死亡率在肿瘤相关死亡中排至第3位［2，3］。因其较高的发病率和死亡率，肝癌给许多患者及家庭带来了沉重的精神和经济上的双重负担。临床上有多种治疗肝癌的根治方法，其中包括肝移植、外科手术切除以及局部消融治疗。由于肝癌发病具有隐匿性的特点，大多数肝癌疾病在被发现时就已经进展为晚期，患者往往不能在疾病早期被确诊并进行相关干预治疗［4，5］。因此早期就确诊肝癌对改善肝癌患者的病情以及采取更合理全面的诊治措施有着重要的临床意义。中性粒细胞和淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）以及血小板与淋巴细胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）是近年来被广大学者研究的能够反映机体免疫防御功能和慢性炎症状态的临床标志物，被广泛用于评价各类疾病患者的机体炎症和免疫状态，在与肺癌、胃癌、结直肠癌等相关疾病的文献中均有报道［6-8］。有研究认为，NLR作为全身性免疫系统状态的评价指标之一，是影响肝癌患者疾病预后的重要因素［9，10］。也有研究指出，PLR与肝癌患者的预后存在一定的相关性［10，11］。本研究的目的即是通过观察患者体内NLR和PLR的水平以及治疗前后的变化情况来衡量机体的炎性状态，进一步去判断肝癌患者病情的进展和严重程度，以期为临床医务人员制定更合理全面的诊疗计划提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2016年1月～2019年6月于我院就诊的肝癌患者80例为肝癌组，其中男性69名，女性11名，年龄27～70岁，平均年龄为（52.63±4.55）岁，另取来我院体检的健康人群非对照组80例，其中男性37名，女性43名，年龄24～76岁，平均年龄为（53.58±4.60）岁。以NLR＞2.0、PLR＞48.0为肝癌检验阳性标准，统计NLR、PLR对肝癌患者的阳性率。全部患者或家属签署知情同意书，本试验通过本院伦理委员会审查。

纳入标准：（1）年龄处于18～80岁；（2）行根治性肝切除手术且术后病理确诊为原发性肝癌；（3）术前未经过相关抗感染治疗者；（4）临床及随访资料完整。排除标准：（1）术前影像及临床资料不全；（2）合并心、肾功能不全；（3）伴有恶性肿瘤或严重的心血管疾病；（4）处于肝硬化失代偿期；（5）合并全身性感染疾病；（6）临床资料或随访资料不全。

1.2 实验方法

1.2.1 样本采集样本采集包括治疗前一周内、治疗后一周、及治疗后三个月三个时间段。所有患者于清晨空腹采集外周静脉血5mL置于抗凝管内。

1.2.2 NLR，PLR的测定采用全自动血细胞仪及其配套试剂测定中性粒细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数，具体操作：仪器使用前检查相关配套试剂是否充足，上样管是否存在气泡。上样前将所采集的血液样本轻缓上下颠倒使样本均匀，按进样按钮上样，听到仪器提示音后退出样本，继续检测下一个样本。根据测得数据计算出NLR及PLR值，检验操作严格按照说明书进行。对同期来我院体检的健康人群采取同手法处理。

1.3 统计学分析采用SPSS 21.0软件对上述统计数据进行整理分析，计数资料采用率（%）表示，差异比较采用卡方检验，计量资料采用均数±标准差表示，组间资料比较采用两独立样本t检验，治疗前后资料比较采用重复测量设计资料的方差分析，结果以P＜0.05为差异存在统计学意义。绘制受试者操作特征曲线评估NLR、PLR对肝癌患者病情严重程度的诊断价值，计算曲线下面积、最佳临界值、对肝癌诊断的灵敏度和特异度。

2 结果

2.1 两组间一般资料和NLR、PLR检测阳性率比较

两组研究对象之间年龄相比较差异无统计学意义（P＞0.05）。性别比较有明显差异，具有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，肝癌组患者NLR、PLR检测阳性人数均存在显著差异（P＜0.01）。肝癌组患者NLR的阳性检出率更好，与PLR检测阳性率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组间一般资料和NLR、PLR检测阳性率比较

2.2 治疗前两组间中性粒细胞绝对值、血小板计数、淋巴细胞绝对值、NLR、PLR比较与对照组相比，肝癌组患者外周血中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、NLR显著上升（P＜0.01），PLR水平显著下降（P＜0.01）；血小板计数在两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 肝癌患者治疗前NLR与治疗后一周及治疗后三个月NLR、PLR的比较肝癌患者治疗后一周及治疗后三个月NLR水平明显下降（P＜0.05），PLR水平明显上升（P＜0.05）；与治疗前相比，治疗后一周肝癌患者NLR水平在治疗后明显下降（P＜0.05），PLR水平明显上升（P＜0.05）；与治疗后一周相比，治疗后三个月肝癌患者NLR水平下降（P＜0.05），PLR水平上升（P＜0.05），见表3。

表2 治疗前肝癌患者与健康人群之间五种指标水平的比较

表3 肝癌患者治疗前后NLR、PLR的水平比较

2.4 治疗前NLR、PLR对原发性肝癌诊断的ROC曲线图1、表4可见，NLR的ROC曲线下面积（AUC）为0.870，最佳临界值为2.13，灵敏度和特异度分别为83.8%和81.2%；PLR的ROC曲线下面积为0.773，最佳临界值为122.93，灵敏度和特异度分别为67.5%和73.1%。治疗前NLR度肝癌的诊断价值高于PLR，差异有统计学意义（P＜0.05）。

图1 治疗前NLR、PLR诊断肝癌的ROC曲线图

表4 治疗前NLR、PLR诊断肝癌的ROC曲线分析

3 讨论

原发性肝癌是世界范围内排名第五的肝脏恶性肿瘤疾病［12，13］，由于早期临床症状不明显，大多数病患在发现自己患有肝癌时已经是中晚期，基本上错过了手术切除的最佳时期。因此肝癌的早期诊断对患者来说有着极为重要的临床意义。

机体在肿瘤发生发展时，往往伴随着一系列系统炎症反应，促进生成并释放一系列相关炎症细胞因子［14，15］。大多数研究都通过观察机体炎症反应中炎症细胞因子水平的变化来判断疾病的病情及进展。C反应蛋白（CRP）是临床上常用的炎性指标，然而有研究发现，CRP等一类炎性因子容易受到肿瘤分期的影响，在预测肿瘤患者生存预后方面存在明显的不足［16，17］。NLR和PLR作为反应系统炎症状态和免疫水平的临床标志物中的一种，近年来被广泛应用于各种全身性炎症性疾病诊断［18，19］。Letomi K的研究发现［20，21］，NLR水平在癌症患者外周血中明显升高，越接近中后期NLR水平的涨幅就越显著，但具体作用机制尚不明确。另有研究指出，血小板可以分泌促进肿瘤血管形成的VEGF细胞因子以及诱导中性粒细胞向肿瘤部位趋化的TGF-β细胞因子，提示PLR也是反映炎症反应状态的指标之一，并且与NLR在肿瘤发生发展过程中可能存在一定的生物学联系［22，23］。在肝癌患者中同理，随着肿瘤细胞的发生、发展及转归，机体的免疫功能和炎症反应发挥了巨大的作用。观察相关细胞因子表达水平可以较为简便直接地反映出机体免疫应答状态和炎症反应程度。NLR和PLR是属于比较容易获取的机体炎症反应评价指标，可直接通过血细胞分析然后计算得出。因此被众多研究者广泛应用于肿瘤、糖尿病及各类全身性炎症疾病治疗的预后［24，25］。

有研究表明［26，27］，饮酒习惯是导致肝癌发病的主要因素之一。在本研究中，肝癌患者与健康人群间年龄比较无明显差异，性别之间相比较有显著差异，这可能是由于我国男性饮酒史和饮酒程度普遍大于女性的原因。在本研究肝癌检测阳性率比较结果中，NLR的检出效能比PLR更好。与对照组相比，NLR和PLR的肝癌阳性检出率均显著提高，表明机体NLR和PLR水平可作为检测患者肝癌的临床指标之一。有研究称［21］，淋巴细胞在肝癌患者中表达水平明显上升，血小板计数在肝癌患者体内变化不明显，意味着肝癌患者的外周血PLR值可能降低。在本研究肝癌患者与健康人群的中性粒细胞绝对值、血小板计数、淋巴细胞绝对值、NLR以及PLR的比较结果中，肝癌组患者外周血中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、NLR水平与对照组相比均显著上升，PLR水平显著下降，血小板计数在两组间比较差异无统计学意义，与上述所引用研究结果相似，进一步证明NLR、PLR水平在肝癌患者中与健康人群相比有明显差异，NLR、PLR作为用于检测及诊断肝癌的临床标志物。

本研究结果显示，肝癌患者经治疗后体内NLR、PLR水平变化明显。与治疗前相比，治疗后一周肝癌患者NLR水平在治疗后明显下降，PLR明显上升；与治疗后一周相比，治疗后三个月肝癌患者NLR水平明显下降，PLR水平明显上升。提示观察肝癌患者外周血NLR、PLR水平有助于病情严重程度的诊断，能帮助临床工作人员较好地掌控患者的状态以便采取最合适有效的治疗手段。在本研究ROC曲线分析结果中，我们发现NLR的曲线下面积、灵敏度以及特异度均明显高于PLR，提示NLR在诊断肝癌时效果优于PLR，具有更高的诊断价值。而PLR具有一定的诊断效能，但灵敏度和特异度均较低，在临床上仅适合用来参考，以PLR作为单一指标用来诊断肝癌的意义不大。

综上所述，NLR水平在肝癌患者中明显上升，PLR水平在肝癌患者中明显下降；NLR对肝癌的检测阳性率高于PLR；治疗前NLR对肝癌的诊断价值高于PLR；NLR、PLR的水平变化可在临床上作为诊断肝癌患者病情的指标。