44例肺泡蛋白沉积症患者临床特征与血清肿瘤标志物及乳酸脱氢酶相关性分析

潘绵鸾 唐姝丹 曾文 邱晔 何志义 邓静敏 张建全

1广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科,南宁530021；2中山大学附属第八医院呼吸与危重症医学科,深圳518033

肺泡蛋白沉积症 (pulmonary alveolar proteinosis,PAP)是一类由终末气道和肺泡腔内表面活性蛋白异常积聚引起的呼吸功能障碍的罕见疾病。目前对于PAP预后及临床疗效判断尚无统一标准。临床上观察发现,部分PAP 患者伴随多项血清肿瘤标志物如癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen,CEA ) 及 乳 酸 脱 氢 酶 (lactate dehydrogenase,LDH)等异常升高,而这些血清学指标与PAP 患者的临床特征、病情发展、预后等是否有一定的相关性值得探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析广西医科大学第一附属医院2011年4月至2018年5月收治的经纤维支气管镜肺活检过碘酸雪夫染色确诊的PAP患者44例,本研究纳入的患者均排除先天性及继发于感染、药物、恶性肿瘤、血液系统疾病、自身免疫性疾病等因素。本研究通过广西医科大学第一附属医院伦理委员会审查[伦审2020 (KY-E-073)]。

1.2 PAP疾病严重程度评分 PAP患者疾病严重程度评分 (disease severity score,DSS)参考Inoue等[1]建议的方法：1 分为无症状、PaO2≥70 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)；2 分 为 有 症状、PaO2≥70 mm Hg；3分为60 mm Hg≤PaO2＜70 mm Hg；4分为50 mm Hg≤PaO2＜60 mm Hg；5分为Pa O2＜50 mm Hg。

1.3 统计学分析 采用SPSS 23.0统计学软件,正态分布数据以x-±s表示,组间比较采用配对t检验,相关性分析采用Pearson分析。偏态分布数据以M(QR)表示,组间比较用秩和检验。相关性分析采用Spearman分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况 本研究共44例PAP 患者,其中男32 例,女12 例；年龄 (46.8±8.1)岁,年龄范围为30～65岁；病程7.5 (21.7)个月。其中28例有吸烟史,10例有粉尘接触史,1例有长期农药接触史,1 例有喷漆接触史。确诊前有23例误诊为肺炎,曾行抗感染治疗；5例误诊为间质性肺病,以糖皮质激素治疗；4 例误诊为肺结核,给予抗结核治疗。

2.2 临床表现 44例患者中咳嗽36例,活动后气促30例,咳痰24例,胸闷、胸痛8例,发热2例,咯血1例,体质量减轻10例。肺部听诊湿性啰音18例,Velcro啰音7例,呼吸音增强17例,呼吸音减弱7例。杵状指 (趾)4 例,紫绀1 例,其余11例查体无异常。

2.3 血清学指标 44 例PAP 患者LDH 为(332.75±98.31)U/L,其中37 例LDH 水平升高；血清CEA 为9.74 (9.59)μg/L,其中35 例(81.4%)CEA 水平升高；细胞角蛋白19 片段21-1 (cytokeratin fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)为12.13 (12.47)μg/L,其中36例CYFRA21-1水平升高；神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE) 为 24.33(12.30)μg/L,其 中23 例 NSE 水 平 升 高；CA12-5为12.70 (10.27)U/ml,其中3例CA12-5水平升高；CA15-3为64.35 (82.94)U/ml,其中15 例 CA15-3 水 平 升 高；CA19-9 为15.86(20.90)U/ml,其中2例CA19-9水平升高。

2.4 血气分析、肺功能和疾病严重程度评分 31例患者静息未吸氧的情况下进行血气分析,28例有不同程度的低氧血症,PaO2为 (65.01±12.40)mm Hg,其中9例Ⅰ型呼吸衰竭。DSS为3.0 (2.0)。23例行肺功能检查,21例呈不同程度的弥散功能障碍,肺一氧化碳弥散量占预计值百分比为(53.07±17.11)%；13例呈不同程度的限制性通气功能障碍,肺总量占预计值百分比为(67.57±13.44)%,肺活量占预计值百分比为(78.04±12.59)% (图1)。

2.5 胸部影像学表现 42例患者进行胸部CT 或高分辨CT 检查,均表现为肺部弥漫性病变,铺路石征11例,地图征17 例,支气管充气征11 例,纵隔肿大淋巴结影10例。具有2种以上胸部影像学特征12例。

2.6 血清学指标与疾病严重程度的相关性

2.6.1 LDH 与血气分析、肺功能的相关性 LDH 与PaO2、SaO2、肺一氧化碳弥散量占预计值百分比呈负相关 (r= -0.504、-0.490、-0.542,P值均＜0.05),见图2。LDH 与PaCO2、FVC、第一秒用力呼气容积不相关 (P值均＞0.05)。

图1 23例患者肺功能弥散功能损害严重程度分级

2.6.2 血清肿瘤标志物与血气分析、肺功能、LDH 的相关性 血清CEA 水平与PaO2、SaO2及肺一氧化碳弥散量占预计值百分比均呈负相关(r= -0.591、-0.478、-0.421,P值 均＜0.05)。血清CYFRA21-1、CA15-3 与PaO2呈负相关 (r=-0.680、-0.523,P值均＜0.05)。血清CEA、CYFRA21-1、CA15-3与LDH 呈正相关(r=0.556、0.574、0.534,P值均＜0.05),见图3。血清CYFRA21-1及CA15-3与FVC、肺一氧化碳弥散量占预计值百分比无相关性 (P值均＞0.05)。NSE、CA12-5、CA19-9 与血气分析及肺功能指标均无相关性(P值均＞0.05)。

2.6.3 DSS与各血清学指标相关性分析 DSS与LDH、CEA、CYFRA21-1、CA15-3呈正相关(r=0.389、0.409、0.604、0.490,P值均＜0.05),与NSE、CA12-5、CA19-9 无相关性 (P值均＞0.05)。

图2 肺泡蛋白沉积症患者LDH 与血气分析、肺功能的相关性 A：LDH 与PaO2 的相关性；B：LDH 与SaO2 的相关性；C：LDH与DL CO%pred的相关性

2.7 治疗及疗效 27例PAP 患者进行了1次或多次全身麻醉下肺泡灌洗术 (whole lung lavage,WLL),17例患者因各种因素未灌洗。患者术后PaO2、DSS有显著性改善 (t=-2.342、2.668,P值均＜0.05)。患者术后血清LDH、CEA、NSE显著低于术前 (t=2.321,Z=-2.197,t=4.605,P值均＜0.05),但CYFRA21-1灌洗前后差异无统计学意义 (Z=-0.943,P值＞0.05),见图4。因本研究为回顾性分析,WLL 术后部分血清学指标未完善。

3 讨论

图3 肺泡蛋白沉积症患者血清肿瘤标志物与血气分析、肺功能、LDH 的相关性 A：CEA 与PaO2 的相关性；B：CEA 与SaO2的相关性；C：CEA 与DL CO%pred的相关性；D：CYFRA21-1 与PaO2 的相关性；E：CA15-3 与PaO2 的相关性；F：CEA 与LDH 的相关性；G：CYFRA21-1与LDH 的相关性；H：CA15-3与LDH 的相关性

图4 肺泡蛋白沉积症患者全身麻醉下肺泡灌洗术前后结果比较 A：手术前后PaO2 水平比较；B：手术前后DSS水平比较；C：手术前后LDH 水平比较；D：手术前后CEA 水平比较；E：手术前后NSE水平比较；F：手术前后CYFRA21-1水平比较

PAP是弥漫性肺实质疾病,以肺泡腔内和终末支气管内充满富磷脂蛋白为特征,导致气体交换障碍引起进行性呼吸困难,临床表现缺乏特异性。肺部CT 易误诊为肺炎、结核和肺间质性疾病等。韩国一项历时超过20年的回顾性分析发现,有粉尘暴露史和吸烟的患者,吸烟总暴露剂量与PAP的严重程度相关[2]。一项单中心队列研究发现,70例PAP患者中,有54%的患者有吸烟或粉尘暴露史[3]。本研究中有近90.9%的患者有吸烟或粉尘职业暴露史,提示烟草烟雾及粉尘可能在PAP的发生发展中起重要作用。越来越多的文献报道,部分血清肿瘤标志物水平在PAP患者中升高,特别是较为特异的血清学指标 (如CEA、CYFRA21-1、NSE)也明显升高,导致临床常误认为PAP 继发于肺癌、消化道肿瘤等[4-5]。本研究回顾性分析近7年到广西医科大学第一附属医院就诊的44 例PAP患者的临床特点,几乎所有患者均伴有一种或多种血清肿瘤标志物升高,但无合并恶性肿瘤。这些血清肿瘤标志物在PAP 患者中的升高的价值尚未阐明。深入分析这些血清学指标与疾病的关系,对研究PAP 的发病机制、临床严重程度、预后的判断有重要意义。

目前血清肿瘤标志物升高在PAP 中的作用尚未明了。有文献表明,CEA 可以反映疾病的严重程度并可以预测WLL 的疗效[4-6]。有研究表明,在肺部非恶性疾病中,血清CYFRA21-1升高是由于上皮损伤及其在上皮中的生成增加所致[7]。血清CYFRA21-1升高,是诊断PAP 并与疾病的严重程度相关敏感指标,可以作为预测粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (granulocytemacrophage colony stimulating factor,GM-CSF)疗效的观察指标[7]。本研究表明PAP 患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE、CA15-3水平升高,其中血清CEA 水平与PaO2、SaO2、肺一氧化碳弥散量占预计值百分比呈负相关,CYFRA21-1 与PaO2呈负相关,CEA及CYFRA21-1 与DSS 呈正相关,进一步证实CEA 和CYFRA21-1可以作为反映疾病严重程度的指标,尤其是CEA 在WLL 术后显著下降,提示与预后有关。本研究发现,NSE 与血气分析指标、DSS无相关。虽然NSE 在手术前后差异有统计学意义,有可能是病例数较少产生误差所致。因此,其是否可以作为评价病情严重程度指标,有待进一步研究。目前尚未有血清CA15-3与PAP的严重程度相关报道,本研究证实CA15-3与PaO2呈负相关,与DSS呈正相关,值得进一步观察研究。有研究表明,支气管肺泡灌洗液中的CA19-9水平与疾病的严重程度相关[8],但在本研究中并未发现血清CA19-9与疾病的严重程度相关。因此,血清肿瘤标志物如CEA、CYFRA21-1 可以反映PAP的严重程度,甚至可作为PAP的诊断和鉴别诊断的有用线索。血清LDH 升高常见于全身炎症性疾病。本研究中,有84.1%的患者血清LDH 升高,且12例患者在WLL 术后下降,并与血清CEA、CYFRA21-1、CA15-3相关,且LDH 与DSS呈正相关,提示LDH 在PAP 的病情严重程度与预后方面有重要的参考意义,与此前的研究结果一致[5,9]。血清肿瘤标志物及LDH 与PAP患者病情评价及疗效观察方面有一定价值,建议建立多个指标评价体系,可能更准确的评价疾病的严重程度,预测预后。

目前关于PAP患者中血清肿瘤标志物表达升高的机制尚不清楚,对肺活检标本的免疫组织化学研究表明,CEA、CYFRA21-1、NSE 定位于呼吸性细支气管和肺泡的上皮细胞,尤其是在Ⅱ型肺泡细胞中表达增加。Ⅱ型肺泡细胞的增殖和功能障碍是PAP的病理特征之一,这提示PAP中肿瘤标志物的升高可能是由于Ⅱ型肺泡细胞增殖和功能失调所致[10]。血清肿瘤标志物是否参与PAP的发病机制、在疾病发展中起何作用,需要深入研究。血清CEA 水平在PAP 和肺癌中都可能升高,这导致CEA 作为诊断肺癌的特异性肿瘤标志物需要慎重。PAP患者血清或者肺泡灌洗液中CEA 的持续升高需要高度怀疑隐匿性恶性肿瘤,要结合相关的检查,尽早排除恶性肿瘤[11]。肺癌患者大多发现伴有肺泡巨噬细胞的功能障碍,可以与PAP同时发生[12],也可以发生PAP数年以后确诊为肺癌,故PAP是否会随着病程的发展而演变为肺癌,建议临床上长期随访。

WLL 被认为是PAP 最有效和首选的治疗方案[13]。本研究中,有61.4%的患者进行了WLL,且术后患者PaO2和DSS 显著改善,临床指征好转。此外,皮下或雾化吸入GM-CSF、利妥昔单抗、血浆置换和肺移植等用于治疗PAP也有报道。

PAP的病因并不完全清楚,可能与吸烟或粉尘等颗粒刺激肺泡巨噬细胞诱发自身免疫有关。而同时伴有血清肿瘤标志物的升高,是否参与了肺泡蛋白沉积症的发生、发展,或者说是诱发PAP 的一种因素,仍需进行基础研究。血清肿瘤标志物与疾病的严重程度相关,在临床上动态监测这些指标,建立一个多因素指标模型可评估PAP患者的病情严重程度以及治疗效果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突