孕期新型冠状病毒感染妊娠结局的研究综述

陈 曦，王桂丽

（1.潍坊医学院，潍坊261053；2.潍坊医学院附属医院生殖医学中心，潍坊 261031）

近年3次新型冠状病毒的暴发引起全球的高度关注，在有限的流行病学和病理生理学知识前提下，目前尚没有对不同新型冠状病毒感染妊娠结局影响的成熟定论。从理论上讲，母婴间垂直传播的可能性是存在的[1],但新型冠状病毒感染对胎（婴）儿的影响尚缺乏充足的动物试验及流行病学资料证实。本文旨在通过对近年的临床报道进行回顾性分析，从流行病特点、妊娠期生理变化、致病机制、发病特点、治疗及对母胎的影响几个方面进行总结，为今后其他相关新型冠状病毒感染孕妇的监督和管理做出指导，为减少母胎死亡率及做好预防工作提供临床依据。

1 流行病学特点

冠状病毒（coronaviruses）在系统分类学上属套式病毒目（Nidovirales）冠状病毒科（Coronaviridae）的冠状病毒属（Coronavirus）。冠状病毒是基因组为线性单股正链的RNA病毒，具囊膜，是自然界中广泛存在的一个大类群，是许多家畜、宠物包括人类疾病的重要病原体，能引起多种急慢性疾病[2]。新型冠状病毒（novel coronavirus，nCoV）是以前从未在人类中发现的一种新的人畜共患病毒，是新型冠状病毒肺炎的病原体。调查结果显示：严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）是从果子狸传到人的；中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）是从单峰骆驼传到人的[3-5]；而2019新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的源头需要进一步调查研究。最初研究认为其与蝙蝠SARS样冠状病毒（bat SARS-like coronaviruses，bat-SL-CoV）bat-SL-CoVZC45（MG772933）最相近，同源性达85%[6]，而近期研究发现其与蝙蝠冠状病毒株（BetaCoV/bat/Yunnan/Ra-TG13/2013，RaTG13）最为接近，相似性为 95.9%[7]。绝大多数已知冠状病毒仅在动物中传播，尚未出现感染人的现象。目前发现有7种冠状病毒可感染人，其中4种冠状病毒在人群中比较常见，致病性较低，另外 3 种[SARS-CoV（2002）、MERS-CoV（2012）和SARS-CoV-2（2019）]所致疾病症状较重，其中 SARSCoV-2（2019）被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）定为国际关注的突发公共卫生事件（public health emergency of international concern，PHEIC）[8-10]。基于目前流行病学调查，新型冠状病毒肺炎的潜伏期为 1～14 d，多为 3～7 d[11]，也有个别个例潜伏期达24 d。潜伏期的病毒携带者具有传染性，无症状感染者也可能成为传染源。呼吸道飞沫和接触传播是主要的传播途径。气溶胶和粪口等传播途径尚待明确。统计分析表明，人群普遍易感，且男性多于女性[12-13]，女性各孕龄均有发生。

2 妊娠时期呼吸系统的生理特点

妊娠期从末次月经的第1日开始计算，约为280 d。临床上分为3个时期：妊娠未达14周称为早期妊娠；第14～27+6周称为中期妊娠；第28周及其后称为晚期妊娠。妊娠期母体会发生一系列生理变化，导致肺和免疫功能改变，使得孕妇成为抵抗力低下的特殊高危易感人群[14]。孕妇的耗氧量于妊娠中期增加10%～20%，肺通气量约增加40%[15]。呼吸次数于妊娠期变化不大，但呼吸较深。受雌激素影响，上呼吸道（鼻、咽、气管）粘膜增厚，轻度充血、水肿，易发生上呼吸道感染。母体处于免疫功能抑制状态，抵抗外来病原体的能力下降。

3 致病机制及垂直传播

研究表明,在人体呼吸道一些细胞的表面存在MERS-CoV的受体二肽基肽酶-4（clusters of differentiation 26，CD26）以及 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2的结合受体血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）。与受体结合的冠状受体结合域通常位于刺突糖蛋白亚基1（spike 1，S1）的C端[6,16-17]，当S1通过受体结合位点和宿主细胞膜受体结合后,主要诱导病毒包膜与宿主细胞膜发生融合，随之进一步侵入和感染人体。其发病过程大致可分为病毒侵入、病毒复制阶段、过度免疫应答阶段和急性肺损伤阶段[18]。肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞受累可损伤呼吸膜血气屏障的完整性，同时伴有炎症性充血，引起浆液和纤维蛋白原的大量渗出，渗出的纤维蛋白原凝集成纤维素，进而与坏死的肺泡上皮碎屑共同形成透明膜[19]。既往动物试验显示，ACE2和血管紧张素II 2型受体（angiotensinⅡtype 2 receptor，AT2R）能保护小鼠免受酸吸入或脓毒症引起的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。然而，肾素-血管紧张素系统的其他组成部分，包括ACE、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）和血管紧张素Ⅱ1a受体（angiotensinⅡtype 1a receptor，AT1aR），则会加重疾病的进展，导致肺水肿和肺功能损害。SARS-CoV感染时，ACE2的水平明显下降，而ACE水平不受影响,这就使得天平的一端向Ang II/AT1R轴倾斜，继而导致ARDS[20-21]（图1）。因此，ACE2实际上在冠状病毒感染所致的一系列损伤中起着“灭火器”的作用。简而言之，病毒对机体的损伤主要有2个方面：一是病毒破坏机体细胞导致的直接损伤；二是破损的细胞组织引起的间接免疫损伤，即炎症风暴。

图1 ACE2的RAS平衡向Ang II/AT1R轴转移导致疾病进展[21]Fig.1 Decreased ACE2 shifts the balance in the RAS to the Ang II/AT1R axis,resulting in disease progression[21]

垂直传播（vertical transmission），也称母婴传播或围生期传播。垂直传播的病原体以病毒多见，是病毒感染的特点之一。很多病毒都可通过垂直方式由母体传染给胎（婴）儿，如风疹病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等10余种病毒均可通过胎盘感染胎儿，引起死胎、流产、早产或先天畸形。存在于妇女产道的病毒，在分娩时可能引起新生儿感染。病毒感染后一般2周才产生免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）抗体，而免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）抗体在病毒感染后3～7 d便会出现，这意味着IgM比IgG抗体出现早。IgG分子小，可通过胎盘，IgM分子大，一般不能通过胎盘，故胎儿血液中可以出现IgG抗体，若在胎儿出生数小时后检测到IgM抗体呈阳性，应引起高度重视，并结合羊水或者胎盘的PCR检测进行综合判断。有资料表明，若新生儿IgM抗体均呈阴性，则考虑新生儿未发生宫内感染[22]。Chang等[23]的研究发现，牛冠状病毒也存在垂直传播。但新型冠状病毒是否垂直传播，仍需大量的动物试验及临床证据进行进一步验证，感染孕产妇的新生儿应隔离至少14 d，在此期间不推荐母乳喂养[24]。此外，大部分抗病毒药物及糖皮质激素可通过胎盘对胎儿产生致畸作用，在治疗时应谨慎使用。

4 发病特点及临床诊断

孕妇中肺炎的临床特征与非妊娠成年患者肺炎的报道相似，患者的主要症状有发热、畏寒、咳嗽、气短、呼吸困难、淋巴细胞计数减少等。部分病例以腹泻为首要表现，后续出现发热。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。既往资料显示，孕早期发热可以导致胎儿神经管、心脏、肾脏等器官的结构畸形[25-27]，孕期感染性发热可以增加婴幼儿多动症的发生率,孕中期感染性发热患者的婴幼儿自闭症发生率比健康产妇的婴幼儿升高了2倍[24]，因此孕期新型冠状病毒感染发热对胎儿的影响也是肯定的，但对婴幼儿的远期影响值得进一步探讨。

孕妇诊断新型冠状病毒肺炎的标准与非孕妇相同，根据流行病学史、临床表现、实验室检查、胸部影像学和排除性诊断即可确诊[11]。值得注意的是，电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）作为诊断的重要手段，对胎儿的影响与检查时的孕周及暴露的辐射剂量有关。但临床上单次诊断性影像学检查暴露的辐射剂量远低于致畸阈值，故可使用CT进行胸部检查，建议孕妇在接受胸部CT检查前签署知情同意书，并采取必要的腹部防护措施[23]。聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）技术作为诊断的金标准，已由中山大学达安基因诊段中心研制的反转录-聚合酶链式反应（reverse transcriptionpolymerase chain reaction，RT-PCR）方法检测 SARS病毒的核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）进展到如今由中国疾病防控中心（Chinese Center for Disease Control and Prevention，CDC）推荐的试剂盒（上海，中国）通过采集孕妇咽喉拭子样本检测SARS-CoV-2，因此加快了诊断确诊的时间。

5 治疗

以孕产妇的生命安全作为首要考虑，首先要考虑孕产妇的救治。在这个前提下再考虑用药对胎儿影响的问题。疑似及确诊病例均应在具备有效隔离及防护条件的定点医院隔离治疗。建议疑似病例隔离治疗，确诊病例有条件时应收入负压病房，出现危重症时应立即转入重症监护病房（intensive care unit，ICU）带负压的隔离间进行加强治疗。目前尚无效果确切的药物以及预防疫苗可供选择，大多数抗病毒药物在妊娠期用药是相对安全的。抗病毒药物建议优先选择使用美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）妊娠安全等级C类药物，如合并细菌感染抗生素可选择使用FDA妊娠安全等级B类药物，糖皮质激素应慎用[28]。

6 新型冠状病毒对母体和胎盘的潜在影响

6.1 肾素-血管紧张素系统（RAS）

病毒感染时，ACE2的水平明显下降，Ang II相对占优势，导致ARDS，也会导致血压升高及对心脏的损害[26]。胎盘存在独立的肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS），而循环系统 RAS水平增加对胎盘的影响不明确。

6.2 炎症免疫过度激活

弥漫性肺变导致的血氧饱和度下降以及血管内皮细胞损伤等因素所引起的弥漫性血管内凝血常常造成多器官功能衰竭而导致患者死亡。妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）为免疫失衡出现的病理妊娠，是造成胎儿早产、猝死、呼吸窘迫、新生儿窒息、颅内出血等并发症的主要原因[29]。胎儿组织和胎盘组织中有细胞毒T淋巴细胞相关抗原，具多态性，有的会引起自发性流产。有些干扰素产生的细胞因子会增加早产几率。固有免疫系统中大量细胞进入蜕膜对妊娠反应有重要影响，母体对胚胎的免疫耐受降低。

6.3 胎盘屏障

Tan等[30]的研究表明，SARS IgG抗体能通过胎盘屏障从母体进入胎儿体内。同时，治疗期间所用药物部分会通过胎盘屏障对胎儿产生影响。在缺氧情况下，胎盘屏障作用会降低。

6.4 营养缺乏

急性期血液中总胆固醇（total cholesterol，TC）、Fe、Ca、白蛋白（albumin，Alb）均明显降低，大剂量抗病毒药引起Fe下降和肝脏损害，进而造成TC合成障碍[31]。妊娠期贫血会对母胎造成近期或远期影响，低Ca会增加子痫前期发生的风险。多数重症患者合并营养不良，营养支持可能改善重症患者部分与营养有关的指标，但患者的血糖不易维持，因此会增加妊娠期糖尿病的发生风险，导致预后不良。孕妇营养状况及体质量（body mass index，BMI）增长与早产可能存在相关性，机理可能与子宫胎盘血流量减少、感染风险增加和妊娠并发症的发生率增加等有关[32]。

6.5 心理过度反应

患者需要隔离治疗,这给患者的心理造成极大的压力。有资料表明，患者均存有不同程度的焦虑、抑郁、孤独与寂寞、自卑与失望、自杀倾向等心理特征。生理上常产生疲劳、失眠、头痛、易惊、噩梦、口干舌燥、反酸、恶心、腹泻、胃痛、尿频、眩晕、冷汗、气喘、心悸、发抖、战栗、胸痛、肌肉紧张等，甚至可能有呼吸困难及窒息感[33]。

7 妊娠结局

7.1 妊娠早期

SARS暴发地广东无孕早期案例报道，暴发地香港的7例孕早期患者中，有4例出现流产[34-35]。MERS中来自沙特阿拉伯的1例孕早期患者治愈后追踪足月，分娩一正常婴儿[36]。新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）暴发地武汉及其他城市暂无回顾性研究案例报道。

7.2 妊娠中晚期

SARS暴发地广东的5例患者（双胎2例）中有4例分娩（包括1例早产），剩余1例治愈出院患者（双胎）有1例死胎（体外受精-胚胎移植后），另一胎继续观察。暴发地香港的5例患者均分娩，其中4例早产，包含2例胎儿生长受限[34-35]。来自3个国家的10例MERS患者中有6例重症患者，其中属于早产分类的3例中有2例因母体原因早产，2例死胎中1例患者因拒绝治疗出现死胎[36-37]，共3个新生儿死亡。COVID-19暴发地武汉及除武汉外中国已报道的54例患者中（2例为孕中期患者，其余52例均为孕晚期患者），44例为剖宫产，7例为阴道分娩，3例治愈出院未分娩[38-42]，其中属于胎儿窘迫指征的有11例，15例早产指征中有2例胎儿生长受限（据报道非此次病毒感染所致）。

孕妇由于处于特殊的免疫抑制状态，故成为新型冠状病毒肺炎的易感人群。根据资料表明，孕产妇受影响的程度并不比一般人群严重，大多数孕妇有轻中度症状，但报告的病例少，需要与同龄的非妊娠妇女进行比较。大部分案例都是孕晚期孕妇，对于妊娠足月或肺部病变进展迅速的患者，建议及时终止妊娠，一旦感染成新型冠状病毒肺炎，可能会增加患严重疾病和死亡的风险。研究发现，妊娠晚期合并新冠肺炎及时终止妊娠者母婴结局良好[39]，远期结局及是否存在母婴垂直传播还有待进一步研究。在妊娠晚期发生肺炎的妇女中，没有证据表明垂直传播引起宫内感染。因数据有限，故无法确定在妊娠早中期子宫内垂直传播的可能性。围产期感染新型冠状病毒肺炎的孕妇可能对新生儿产生不良影响，如胎儿窘迫、早产、呼吸窘迫、血小板减少伴肝功能异常等问题，甚至会导致死亡。大部分患者选择了剖宫产分娩，在特殊情况下可以放宽剖宫产指征。这些围产期并发症可归因于病毒感染以及妇女在妊娠晚期对缺氧不耐受降低的生理变化。

因病例过少，无法进行多变量相关性分析。新型冠状病毒感染不是终止妊娠的指征，终止妊娠的时机需根据孕妇的疾病状况、孕周、胎儿的宫内情况进行个体化处理，一般在以下3种情况可以考虑终止妊娠：1）34 周后；2）32～34 周间，评估新生儿存活情况后；3）病情转危重时。在保障孕产妇安全前提下，结合孕周在治疗的同时可考虑积极终止妊娠。终止妊娠前如需促胎肺成熟，推荐使用地塞米松或倍他米松[11]。分娩方式依据产科指征，鉴于患者能否耐受阴道试产、引道分娩是否增加暴露机会、引道分娩是否增加垂直传播的风险等问题的存在，阴道分娩和剖宫产之间何种方式更安全尚无定论，但鼓励选择剖腹产。

SARS-CoV与MERS-CoV在过去20年累计造成全球10 000多例患者感染，SARS-CoV感染病死率为11.0%,其中孕妇SARS-CoV感染病死率为25.0%[43]，而MERS-CoV感染病死率高达37.0%[44]，孕妇死亡率为27.0%，胎儿死亡率也为27.0%[36]。据最新报道，SARS-CoV-2感染病死率为2.0%[45]。

不同国家和地区对流产、胎儿生长受限、早产及死胎妊娠周数的定义差异较大，发生率也不一样。据不完全的统计数据显示，流产多为早期流产，国内流产率为31.0%，其中早期流产率达到80.0%，国内早产占分娩总数的5.0%～15.0%。国际上胎儿生长受限发生率为12.4%～20.1%[46],国际死胎发生率最高达6.2%，约23.0%的死产存在生长受限[47]。

8 总结与展望

SARS和MERS引起的疾病暴发规模很小，有关孕妇的数据很少，但仍有些病例令人担忧。而COVID-19疫情大暴发正使全世界人口面临风险[48]，全球孕妇感染数量也在不断增加，但其对孕产妇和新生儿的危害程度的研究才刚刚开始。目前针对新冠肺炎婴幼儿、孕妇群体的研究数据过少，还没有足够的数据来确定COVID-19患者妊娠结局的影响，尚不清楚患COVID-19的孕妇是否会在妊娠或分娩期间将病毒传给胎儿或婴儿。中国新生儿科新型冠状病毒感染防控专家也声明，由于缺乏胎儿/新生儿新型冠状病毒感染的实验室和临床研究资料，故目前尚不清楚新型冠状病毒是否如其他病毒一样会垂直传播至新生儿引起感染[45]。迄今为止，未在羊水或母乳样本中检出此病毒[49]。但有限的案例表明，新型冠状病毒感染对妊娠具有不良结局风险。根据国内外的共识，可能会倾向于导致流产、早产、胎儿生长受限和死产的发生[34-35]。与没有肺炎的孕妇相比，患有肺炎的孕妇发生低出生体重儿、早产、胎儿生长受限的风险均增加[50]。本文所参考临床病例大部分显示新生儿感染为阴性，未行母乳喂养，母胎垂直传播可能性小[51]。但有1例新生儿呈阳性[39]，并且有资料显示，已在牛中发现冠状病毒的垂直传播[23]，这提示我们新的传播途径—母婴垂直传播可能是存在的，这与目前人类的情况是矛盾的。对患COVID-19孕妇的治疗可考虑借鉴既往SARS-CoV和MERSCoV感染孕妇的相关经验。虽然尚不确定COVID-19对母儿的影响，但应详细评估孕产妇感染后的各器官功能，密切观察孕产妇病情变化，同时，应注意流产、早产、宫内发育迟缓、器官畸形等方面的风险，并加强其对胎儿及婴幼儿近期、远期影响的随访和研究。将来通过获取更多母婴样本做临床分析以及延长对母亲及胎儿的随访来构建动物模型试验，从而评估新型冠状病毒感染对母胎的影响及预后，为这些特殊群体制定更合适的抗疫干预措施，阻断母源性传播，以确保护住生命链条中的每个脆弱环节。