他唑巴坦中间体的合成新方法浅析

樊长莹

关键词：他唑巴坦;药物中间体;合成新方法

他唑巴坦的分子式为C10H12N4O5S，化学名称为3-甲基7-氧代-3-（1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基）-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物，属于一种典型的合成抗生素药物，其实质为β-内酰胺酶抑制剂。他唑巴坦在临床使用期间通常会与其他抗生素药物联合使用，比如阿莫西林、氨苄西林等[1]。他唑巴坦的实际临床治疗效果较好，且安全性高，随着医学的不断发展，关于他唑巴坦中间体合成的相关研究也在不断增加，通过合成研究可不断优化合成路径，实现药品生产加工的技术发展。本研究结合现有文献报道，对他唑巴坦中间体的合成新方法分析如下。

1 他唑巴坦的常用合成方法分析

目前，他唑巴坦合成中根据原料不同可分为以下几种：

1.1 舒巴坦为原料的合成方法

国内文献中有他唑巴坦使用舒巴坦合成的研究分析，其中原料为舒巴坦，整个合成需要经过叠氮化、保护、环合、脱保护等流程，但是该路径存在明显的缺点。其一为所使用的舒巴坦来源于6-APA，6-APA到舒巴坦的合成需要经历重氮化、氧化、氢解、脱溴等操作，收率在40.00%左右，致使获取的舒巴坦原料药价格贵;其二为直接叠氮化反应期间甲基反应难度大，造成整个合成可获取的他唑巴坦产率较低，无法有效实现大规模的合成。

1.2 青霉素G钾盐为原料的合成

早期他舒巴坦合成中有学者以青霉素G钾盐为原料，该合成线路是在舒巴坦为原料的合成方法基础上增加四项化学反应。通过增加四项化学反应，使得原材料从舒巴坦转化为青霉素G钾盐，降低了原材料的费用，但是合成反应过程增加，增加危险易爆物质，且有副产物形成，总体收率较低，仍然无法达到理想状态。

1.3 6-氨基青霉烷酸为原料实施合成

关于他唑巴坦使用6-氨基青霉烷酸为原料实施合成的研究较多，且较多企业均选择6-氨基青霉烷酸为原料进行合成。整个合成过程需要经过溴化、氧化、酯化、脫溴等相关化学反应步骤，化学反应后可得到中间体。上述化学反应阶段中有两种不同的溴化反应方法，其一可通过氢溴酸辅助实施单溴化;其二为通过溴素辅助实施双溴化。现阶段双溴化后再脱掉一个溴的合成路线报道较少[2]。

2 双溴化后再脱掉一个溴合成路线分析

目前国内他唑巴坦中间体合成新方法主要是以他唑巴坦使用6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料，双溴化后再脱掉一个溴的合成路线，详细的合成方法如下：

2.1 双溴化反应分析

将300mL二氯甲烷加入到500mL四口瓶中，然后加入27.50g的稀硫酸（33.00%），使其温度降低到-5-0℃，

温度合适后将30g溴素加入，分批次将125kg亚硝酸依次加入，然后进行搅拌，同样温度需要控制在-5-0℃，加完亚硝酸钠后需要搅拌10min，30-45min内分批次将20g

6-APA加入，完成后温度在5℃左右，反应时间为30min，TCL检测确保充分反应。

2.2 一次脱溴反应分析

于2.1双溴化充分反应后，将36g硫代硫酸钠加入反应，使其完成淬灭反应，保证溶液表现出白色，静置30min分层。通过50mL二氯甲烷予以萃取处理。合并萃取后的二氯甲烷相以及分层后的二氯甲烷相。将200mL纯净水加入合并后的二氯甲烷相中，通过20.00%氢氧化钠溶液（40g）调节溶液pH，使其pH大约为8，静置30min分层。水相20加硫代硫酸钠固体，20%的氢氧化钠溶液（5g），搅拌20min。将二氯甲烷150mL，15g稀硫酸（33%）等加入，调节pH大约在1.5，静置30min后分层，对有机相实施下一阶段的氧化反应。

2.3 氧化反应

于2.2获取有机相后，将0.1g相转移催化剂四丁基溴化铵加入其中，温度控制在20℃，2h内滴加40g双氧水（30%）。滴加完成后，通过TCL检测，确保整个反应较充分，有效发生化学反应后，实施抽滤，此时可获取75g白色晶体氧化物湿品。

2.4 酯化反应

将2.3中获取的75g白色晶体氧化物湿品置入500mL四口瓶中，然后将乙酸乙酯200mL加入其中，继续加入二苯甲酮腙35g。搅拌期间液体温度控制在0-2℃，加入60g过氧乙酸（20%），具体在2h内完成滴加，完成后，通过TCL检测，保证整个化学反应顺利完成，充分发生化学反应后，将100g碳酸氢钠溶液（4%）分多次加入完成3次洗涤。洗涤完成后，有机相的氧化性则通过淀粉碘化钾实施检测。检测后淀粉碘化钾试纸变蓝，说明不满足要求，需要通过4%碳酸氢钠溶液重复洗涤，反复检测后淀粉碘化钾试纸无变蓝，表明有机相无氧化性，对有机相开展减压蒸馏操作，最终得到136g淡黄色固体。

2.5 二次脱溴反应分析

通过四氢呋喃溶剂300mL完成2.4中136g淡黄色固体的溶解，溶解后加入醋酸铵35g。实施搅拌处理，15min内将12g锌粉分批次加入，温度稳定在5℃左右。锌粉操作完成后实施抽滤，获取的滤液进一步实施减压、蒸馏操作，然后可获取35g淡黄色固体湿品。20mL甲苯加入到上述35g淡黄色固体湿品中，打浆操作，时间30min，抽滤，获取30g白色固体湿品。白色固体湿品烘3h，温度在40℃左右，最终获取26g白色粉末，经检测，其纯度超过99.5%。

通过双溴化后再脱掉一个溴的合成路线报处理，得到了中间体，同其他合成方法相比，有效的提高了目标产物的收率，降低了整个合成期间的成本投入，达到减少投入，增加产出的目的。

3 新型氧化方法（可以考虑将3.2和3.3互换）

他唑巴坦中间体合成中出现了一些新的氧化方法，其中包括：

3.1 双氧水，六氟异丙醇法

该方法在使用期间，溶剂为六氟异丙醇，氧化剂则选择30%的双氧水，通过上述反应可形成溴化物，但是六氟异丙醇不仅毒性较大，而且价格贵，不易挥发，增加回收难度。

3.2 空气氧化方法

氧化过程中催化剂选择Fe（NO3）3-FeBr3，溶剂选择甲腈，氧化剂选择空气，室温条件下将氧化硫醚转化为亚砜，并在他唑巴坦合成中得到应用，选择同样的氧化剂以及催化剂，溶剂选择极性非质子N，N-二甲基甲酰胺，通过氧化可将2β-溴青霉烷酸二苯甲酯转化为2β-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜，中间不会产生砜这一副产物，总体收率可达到90.00%。与其他氧化方法相比，通過空气氧化来源广泛，成本低，收率高，整个反应时间较短，也不会产生污染物。但是空气氧化法使用的N，N-二甲基甲酰胺的沸点达到153℃，因为受到条件限制往往难以除去，造成后续处理比较麻烦。

3.3 双氧水，苯酚/三氟苯酚

将苯酚/三氟苯酚作为溶剂，氧化剂选择双氧水，该反应中可获取较高的亚砜，整个反应的产率可超过95%，反应期间也没有副产物的形成。

4 总结

他唑巴坦在较多细菌感染治疗方面有广泛应用，且有抑酶活性强、毒性低、稳定性好等优势，且被认为是一种广泛应用价值的β-内酰胺酶抑制剂。不过现阶段所使用的不同合成方法存在一定的不足，比如合成程序多且复杂、会产生较多副产物、收率低等。最新研究证实以他唑巴坦使用6-氨基青霉烷酸为原料，通过双溴化后再脱掉一个溴的合成路线能够明显提高收率，但是整个操作过程仍比较繁琐，因而后续应继续对他唑巴坦中间体的合成方法实施研究，兼顾合成过程的简化以及收率的提高，同时也需要重视新型β-内酰胺酶抑制剂的研究。

参考文献：

[1]鲁雅，陈寒松，梁刚锋，等.他唑巴坦合成路线图解[J].精细化工中间体，2020，50（01）：8-10.

[2]蓝丽娟，叶青.哌拉西林钠/他唑巴坦钠治疗慢性支气管炎的效果观察[J].现代实用医学，2019，31（12）：1630-1632.