丹栀逍遥丸加味治疗肝胃郁热型2型糖尿病合并抑郁症临床研究*

陈 明，张梓岗，夏晶晶，王海明，王 华

南京中医药大学江阴附属医院(江阴 214400)

2型糖尿病是一种由胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素抵抗所引起的代谢紊乱综合征，患者易产生抑郁症等精神疾病，抑郁情绪也会诱发胰岛素抵抗[1-2]。中医药通过降糖、改善循环、恢复神经功能等多环节、多靶点的药理学效应，在治疗2型糖尿病合并抑郁症中具有未病先防和既病防变的治疗优势[3-4]。2型糖尿病属于中医学“消渴病”范畴，认为糖尿病的发生归结于食、郁、痰、湿、热，病机分为郁、热、虚、损4个阶段，糖尿病期多以“郁”为主，肝胃郁热证是常见表现证型之一，主要表现为肝胃受邪，气机不畅，郁热内蕴，化火伤阴，阴虚燥热，发为本病[5]。本研究所用丹栀逍遥丸具有疏肝解郁、清热调经的功效。文献报道丹栀逍遥丸可有效控制原发性老年高血压合并抑郁情绪患者的血压，也能够改善患者的抑郁状态[6]。随着人们生活方式的转变，2型糖尿病患者的发病年龄逐渐年轻化，以肥胖者居多，故本研究运用“浊毒理论”将“疏肝解郁、健脾化湿、祛浊化浊”作为此类患者的治疗主线，从肝脾入手，运用丹栀逍遥丸加味以此减轻2型糖尿病合并抑郁症患者的抑郁程度，进而控制血糖[7]。在本研究中，根据肝胃郁热型2型糖尿病的病症特点采取丹栀逍遥丸加味治疗，在调控血糖和抗抑郁方面均起到一定效果。

资料与方法

1 一般资料 选取2017年7月至2019年6月南京中医药大学江阴附属医院收治的2型糖尿病合并抑郁症患者60例，以数字表法随机分为观察组和对照组，每组有30例。对照组：男18例，女12例；年龄59～68岁，平均(63.79±9.05)岁；2型糖尿病病程2～5.5年，平均(3.83±0.67)年；抑郁病程8～21个月，平均(15.09±2.72)个月；抑郁程度[8]中轻度16例，中度14例。观察组：男16例，女14例；年龄56～70岁，平均(62.97±8.77)岁；2型糖尿病病程2～6年，平均(3.95±0.72)年；抑郁病程7～22个月，平均(15.25±2.90)个月；抑郁程度中轻度18例，中度12例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究征得南京中医药大学江阴附属医院伦理委员会批准。病例纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[9]中2型糖尿病诊断要求；符合《中国精神障碍分类与诊断标准》[8]中抑郁症诊断要求；符合《糖尿病中医防治标准(草案)》[10]中肝胃郁热证诊断标准，即证候为情绪抑郁、倦怠乏力、心悸失眠、胸胁胀满、口苦口臭、便秘、舌苔黄厚、脉弦数或弦滑数；年龄40～70岁的男女患者；入组前4周之内未采取相关治疗；患者签署知情协议。排除标准：1型糖尿病患者；对本药过敏者；合并有其他严重原发性疾病者；近1个月内有糖尿病酮症酸中毒等急性代谢紊乱以及合并感染者；既往精神病史或精神病患者。

2 治疗方法

2.1 对照组：给予糖尿病教育、饮食控制和运动锻炼，并维持原糖尿病降糖药物治疗。给予黛力新(批准文号J20060001，规格10.5 mg×20粒)，每日早上1粒。

2.2 观察组：在对照组治疗基础上给予丹栀逍遥丸加味内服。中药配方为柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、生姜、生地黄、地龙各30 g，甘草、薄荷、牡丹皮、山栀子各15 g。辨证加减：胁肋胀满疼痛较重者加郁金、佛手各12 g；纳呆、腹胀者加砂仁9 g，焦三仙6 g；头痛、目赤者加菊花12 g，钩藤10 g；口苦，大便秘结者加龙胆草10 g，大黄6 g；将以上中药饮片研磨为末，泛丸后口服，2 次/d，10 g/次。两组患者连续治疗12周。

3 疗效评价标准 ①两组血糖水平：治疗前后采取自动生化分析仪测定空腹血糖(Fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial plasma glucose，PPG)水平。②两组糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobin，HbAlC)：治疗前后采用糖化血红蛋白检测仪检测HbAlC水平。③两组肝胃郁热证症状评分[11]：治疗前后按无、轻度、中度、重度评价，倦怠乏力、心悸、失眠、胸胁胀满、口苦口臭、便秘，分别计分为0分、1分、2分、4分。④两组在治疗前及治疗结束后进行汉密尔顿抑郁量表-17(17-item Hamilton Rating Scale for Depression,HAMD-17)评分；两组抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale，SDS)[12]评分。⑤两组血清脂联素(Adiponectin，APN)、高敏C反应蛋白(High sensitivity c-reactive protein，hs-CRP)、白细胞介素-6(Interleukin，IL-6)水平：在治疗前及治疗结束后清晨空腹下取患者静脉血约3 ml，离心10 min，将标本存于-70 ℃备测；采取酶联免疫检测仪测定。⑥观察并记录患者在治疗期间的不良反应。⑦疗效判断标准[13]：临床治愈为HAMD-17评分减分率≥75%，肝胃郁热证症状减分率≥90%；显效为HAMD-17评分减率≥50%但<75%，肝胃郁热证症状减分率≥70%但≤90%；有效为30%≤HAMD-17评分减分率<50%，肝胃郁热证症状减分率≥30%但少于70%；无效为HAMD-17评分减分率少于30%，肝胃郁热证症状减分率<30%。HAMD-17评分减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分。肝胃郁热证减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分。总有效率=临床治愈率+显效率+有效率。

结 果

1 两组患者血糖水平比较 见表1。两组患者在疗程结束后FPG、PPG、HbAlC均明显降低(P<0.01)；观察组患者在疗程结束后FPG、PPG、HbAlC均低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。

表1 两组患者血糖水平比较

2 两组患者肝胃郁热证症状评分比较 见表2。两组患者在疗程结束后肝胃郁热证症状评分均降低(P<0.01)。观察组患者在疗程结束后肝胃郁热证症状评分低于对照组(P<0.01)。

表2 两组患者肝胃郁热证症状评分比较(分)

3 两组患者HAMD-17和SDS评分比较 见表3。两组治疗结束后HAMD-17、SDS评分明显减少(P<0.01)；观察组在治疗结束后HAMD-17、SDS评分明显少于对照组(P<0.01)。

表3 两组患者HAMD-17和SDS评分比较(分)

4 两组患者临床疗效比较 观察组：临床治愈4例，显效10例，有效12例，无效4例。对照组：临床治愈1例，显效7例，有效10例，无效12例。观察组总有效率86.67%高于对照组的60.00%，组间比较差异有统计学意义(χ2=4.176、P<0.05)。

5 两组患者血清APN、hs-CRP、IL-6水平比较 见表4。两组患者在疗程结束后血清APN水平显著升高，血清hs-CRP、IL-6水平减少(P<0.01)。观察组患者在疗程结束后血清APN水平明显高于对照组，血清hs-CRP、IL-6水平低于对照组，相比较差异有统计学意义(P<0.01)。

表4 两组患者血清APN、hs-CRP、IL-6水平比较

6 两组患者不良反应比较 对照组不良反应发生率为26.67%(头晕2例、睡眠障碍4例、口干2例)。观察组不良反应发生率为20.00%(头晕2例、睡眠障碍3例、口干1例)。观察组不良反应率低于对照组，组间比较无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

中医学认为2型糖尿病的病位在脾，病机为中满内热，病理转归为消渴及其他多种代谢紊乱性疾病、血管并发症等[14]。以上消渴病的病因多与长期嗜食肥甘厚味，醇酒辛辣，劳逸失调，胃纳太过等有关，上述病因致脾运化不及，引起中焦壅滞而气机不畅，易生湿生痰，日久郁而化热；同时中满内热，脾胃气机郁遏，土雍木郁，肝气郁滞，形成肝胃郁热之证；脾不升清、胃失和降，则膏、浊不归正化，浊阴留滞体内，反生痰浊，发为本病[15]。《杂病源流犀烛·三消源流》云：“消渴病上中下虽似不同，其病原总属厥阴，厥阴者风木之脏也……故凡中风，必然中肝……有郁于本脏者，则肝得邪而实，因而乘其所胜，阳明受之……”《血证论》亦记载：“肝为其病之源，胃为传病之所。”因此，中医学认为气机不畅、郁热内蕴为消渴病的发生之源，而阳明燥热仅为消渴病的阶段性病理现象之一。治宜以开郁清热、消膏降浊为基本治法。

本组丹栀逍遥丸加味方中柴胡疏肝解郁，又有当归、白芍养血柔肝；尤其当归之芳香可以行气，味甘可以缓急，更是肝郁血虚之要药；生地黄滋阴养血、补益肝肾，内寓滋水涵木之意；白术、茯苓健脾去湿，使运化有权，共泻肾浊；炙甘草益气补中，缓肝之急；生姜烧过，温胃和中之力益专，薄荷少许，助柴胡疏肝郁而生之热；牡丹皮清泄虚热；山栀子泻火除烦，清热利尿，凉血解毒；地龙清热定惊，通络利尿。以上诸药合用共奏解郁清热、健脾化浊、活血通络之功效。本研究结果显示，观察组患者的FPG、PPG、HbAlC水平明显低于对照组，肝胃郁热证症状、HAMD-17、SDS评分显著低于对照组；以上结果说明丹栀逍遥丸加味治疗肝胃郁热型2型糖尿病合并抑郁症可改善控制患者的血糖水平，改善中医证候和抑郁症状。12周治疗后显示，观察组总有效率明显高于对照组，然而组间不良反应发生率差异无统计学意义。联合丹栀逍遥丸治疗糖尿病合并抑郁症的效果明显，可改善患者的抑郁症状[16]。表明丹栀逍遥丸加味治疗肝胃郁热型2型糖尿病合并抑郁症的疗效可靠，且安全性较好。

2型糖尿病病情与抑郁症患者都存在慢性低度炎症反应，其中IL-6、hs-CRP可能是抑郁与高血糖、肥胖等代谢综合征间的共同病理机制之一。IL-6主要由巨噬细胞、B细胞等产生，是与炎症反应相关的细胞因子，其通过促进肝脏细胞合成大量CRP，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，促进糖皮质激素分泌增多，从而升高血糖[17-19]。hs-CRP是主要由肝合成的非糖基化聚合蛋白质，参与了全身的炎症反应，与2型糖尿病的微血管病变密切相关[20-22]。姚翡等[23]的研究显示，与单纯抑郁及2型糖尿病患者比较， 2型糖尿病合并抑郁症患者体内的hs-CRP水平明显升高，hs-CRP与HAMD-17评分、胰岛素敏感指数等指标呈显著相关性，Logistic回归分析表明hs-CRP是2型糖尿病并发抑郁的危险因素之一。研究也发现2型糖尿病患者的HAMD-17评分与其血清IL-6水平呈正相关[24-26]。APN是由脂肪细胞分泌的内源性生物活性多肽，具有抗炎、抗动脉粥样硬化以及增强胰岛素敏感性等作用[27-29]。张谷月等[30]的研究发现2型糖尿病合并抑郁症患者APN水平较不伴抑郁的2型糖尿病明显降低，且APN是SDS评分的重要影响因素，多元回归分析2型糖尿病患者血清APN水平降低可能是其出现抑郁症状的危险因素之一。在本研究中，观察组患者血清APN水平明显高于对照组，血清hs-CRP、IL-6水平明显少于对照组。提示丹栀逍遥丸加味可能通过调节血清APN、hs-CRP、IL-6水平对2型糖尿病合并抑郁症发挥一定的治疗作用。

综上，丹栀逍遥丸加味治疗肝胃郁热型2型糖尿病合并抑郁症可明显改善患者的血糖水平和抑郁症状，提高临床疗效，且能够有效调节血清APN、hs-CRP、IL-6水平。本研究体现了中医药对2型糖尿病合并抑郁症的多靶点治疗效果，也为此类患者的临床辨证施治提供了研究依据。