拓展实验苯磺酸的谱学分析与指认

陈诗雨 张昌华 郑广

摘      要：通过信息理论方法对苯磺酸（BHS）及其衍生物建模优化，并判断化学结构对其酸度系数pKa是否影响，并计算处理预测苯磺酸及其衍生物的pKa值及分子光谱。通过计算苯磺酸及其衍生物的申农熵、费歇尔熵、二级费歇尔熵、Parr熵和pKa的值，得到各类熵和酸度系数相关性线性方程，并选出其中相关性最高的关于预测酸度系数的线性方程。通过红外光谱（IR）、拉曼光谱（Raman）、紫外-可见光谱（UV-Vis）、核磁谱图 （1H-NMR， 13C-NMR）对苯磺酸及部分衍生物进行模拟预测和描述。结果显示，苯磺酸及其12种衍生物的H、O原子的申农熵（Ss）、费歇尔熵（IF）、Parr熵（Gs）变化较小，而H、O 原子的二级费歇尔熵（IF）变化较为明显，其中H原子的 Parr 熵与pKa 线性关系最好（R2=0.985）。 这对制药工程专业拓展实验苯磺酸衍生物的光谱以及构效关系提供了基础数据。

关  键  词：制药专业实验;密度泛函理论 ;苯磺酸;pKa ;分子光谱;谱学分析

中图分类号：G822.8       文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2020）08-1651-05

Abstract： The structures of benzenesulfonic acid and its derivatives were optimized by information theory， and the effect of chemical bonds on its acidity coefficient （pKa） was judged. The pKa values and molecular spectra of benzenesulfonic acid and its derivatives was calculated and predicted. By calculating the correlation between Shannon entropy， Fisher entropy， second-order Fisher entropy，Parr entropy and pKa values of benzenesulfonic acid and its derivatives， the linear equation of predictive acidity coefficient （pKa） with the highest correlation was obtained， so as to achieve the purpose of predicting the acidity coefficient （pKa） of other benzoic acid derivatives. In addition， the infrared （Raman） spectra， ultraviolet-visible （UV-Vis） spectra and nuclear magnetic resonance （1H-NMR， 13C-NMR） spectra of monosubstituted benzenesulfonic acid derivatives were simulated and predicted by information theory. The results showed that the Shannon Entropy （Ss）， Fisher Entropy （IF） and Parr Entropy （Gs） of H and O atoms of benzenesulfonic acid and its 12 derivatives changed slightly， while the second-order Fisher Entropy （IF） of H and O atoms changed more obviously， and the linear relationship between Parr Entropy of H atom and pKa was the best（r2=0.985）. This paper can provide powerful reference for the study of the spectral prediction and structure activity relationship of other derivatives.

Key words： pharmaceutical engineering experiments; DFT; benzenesulfonic acid; pKa; spectroscopy; spectral analysis

苯磺酸 （benzenesulfonic acid，BHS，圖1），无色针状或片状晶体，易溶于水，乙醇，微溶于苯，不溶于乙醚、二硫化碳。酸碱性是每个物质重要的参数，它代表的是化合物产生或接收质子的能力，其中大部分可以用该化合物的酸碱性来测定，即酸性解离常数pKa的大小。对于物质的pKa，可以通过实验或者参考资料来确定，但用这些方法对于过于复杂的物质是不能实现 pKa 值测定的。因此就需要理论方法，主要的理论方法有密度泛函活性理论法、量化参数法、分子拓扑指数法、相对Gibbs自由能法等。2016年9月，陈曼等利用肼在二甲基亚砜中pKa的预测[1]。文章以22个实验测量的肼基化合物的pKa为样本，系统研究了不同密度泛函方法对这类分子pKa值预测的效果。使用6-311+G（2df， 2p）全电子基组的B3LYP和M06-2X方法能准确预测不同肼的pKa值， 其中M06-2X/6-311+G（2df， 2p）由于包含色散校正更适用于复杂的多官能团分子体系。运用这一方法， 理论预测了32种常用于生产生活中的肼在二甲基亚砜（DMSO）溶剂中的pKa值， 并归纳了取代基类型影响pKa值的结构-活性关系。2015年8月，金飙等采用多元线性回归及人工神经网络预测苯甲酸类化合物pKa值[2]，采用定量结构-效应关系（QSAR）方法研究了23种苯甲酸类化合物的物性参数与苯甲酸类化合物pKa值之间的关系， 并建立了多元线性回归（MLR）和人工神经网络（ANN）2种模型。2015年4月，于海瀛发表了有机小分子化合物解离常数pKa的预测研究进展[3]，他们以有机小分子化合物为研究对象，回顾了20年来pKa预测的研究成果，包括pKa实验数据的来源、质量、测定方法， 重点介绍3类预测方法（线性自由能关系模型、定量结构-性质关系模型和第一性原理方法）， 并简单总结了常用的商业软件， 最后提出未来pKa预测研究需要关注的问题; 2014年3月，刘恩榕等基于自然原子轨道电荷的取代苯甲酸pKa值预测[4]，他们采用密度泛函理论（DFT）和B3LYP/3-21+G（d）基组， 优化了21种单取代苯甲酸分子结构，发现羧基上氧原子的自然原子轨道电荷（NBO-O）值与其实验pKa值之间存在良好的线性关系（r = -0.973）， 比其原子核静电势电荷（ESP-O）值拟合的要好。计算了20种典型未知pKa值的单和多取代苯甲酸化合物的NBO参数，代入拟合出的优势线性参数方程，发现其预测值与流行软件ACD Lab 6.0预测得到的单和多取代苯甲酸的pKa值非常接近，最大偏差ΔpKa<±0.03， 且新方法可以估测到pKa值小数点后3位数。2014年2月，汪志鹏用自然原子轨道电荷估测取代吡啶的pKa值[5]， 利用密度泛函理论（DFT）和B3LYP/3-21G基组，优化了24种取代吡啶类分子结构， 发现吡啶环上氮原子的自然原子轨道电荷（NBO）值与其实验pKa值之间存在良好的线性关系（R = -0.623）， 比其原子核静电势电荷（ESP）值拟合的好。计算了12种未知pKa值的多取代吡啶化合物的NBO参数， 代入拟合出的线性参数方程，发现与流行软件ACD Lab 6.0预测得到的多取代吡啶的pKa值非常接近， 最大偏差ΔpKa<±0.07， 新方法可以估测到pKa值小数点后3位数。2011年7月，王茂林等脂肪族醇的酸碱离解常数（pKa）的预测研究[6]， 他们一共选用了253种各类描述符， 包含原子键的性质的描述符48个， 分子整体描述符205个， 其中重点描述符为原子键的性质类描述符。采取多元线性回归的方法对数据进行研究。该预测模型能取得较好的效果，可以应用于药物的前期开发中。利用这些理论方法可用于更准确的测量出物质的pKa值，也利于开创新方法[7-9]。pKa是药物设计、环境化学等学科中重要物性数据。一般用线性自由能关系法对pKa值进行估算。因为假定取代基常数和反应常数是可以分离的，所以导致其估算的平均误差为15%。近年来我们提出通过计算原子电荷估算pKa值的方法。对pKa 变化范围含氧有机酸，估算误差在 0.5 单位以内，但这种方法需计算原子电荷，因此会比较麻烦。用高斯软件等软件系统对苯磺酸等研究对象建模优化，并判断化学结构键对其酸度系数pKa是否影响，计算处理预测苯磺酸及其衍生物的酸度系数值。通过计算苯磺酸及其衍生物的二级费歇尔熵、Parr熵、申农熵、费歇尔熵与pKa值，来得到各类熵和酸度系数相关性线性方程，并选出其中相关性最高的关于预测酸度系数pKa的线性方程。从而来实现对苯磺酸其他衍生物的酸度系数预测目的。除此之外，还将通过软件模拟预测红外（拉曼）光谱 （IR）、紫外-可见光谱（UV-VIS）、核磁谱图（1H-NMR， 13C-NMR）来描述苯磺酸及其一元取代衍生物。本文试图从波谱学和分子酸碱性两个角度分析其特征，所得结果可为苯磺酸及其衍生物检测提供基础数据。也为制药工程专业拓展训练提供材料[10-11]。

1  计算方法

仪器已安装 Chem 3D、GaussView 5.0.9、Gaussian 09 W、ACD-Labs 6.0、ChemDraw 8.0、Multiwfn 3.5、Origin 8.5 等软件、PC 电脑1台。苯磺酸的结构如图 1 （a） 所示，通过改变椅式结构上的取代基以及其位置获得其衍生物图 1 （b），通过 Multiwfn 3.5 来计算其 4 种熵值（申农熵Ss、费歇尔熵IF）、二级费歇尔熵IF'）、Parr熵Gs） 的变化与采用 ACD-Lab 6.0 软件测得的 pKa 的线性关系。本文再用了?CH3、?Cl、?F、?OH、?CN、?NO2、?CH2CH3、?NH2 作为取代基在 R1、R2、R3 上进行一元取代，总共得到 22 种苯磺酸的衍生物。

2  结果与讨论

2.1  苯磺酸及其衍生物H原子电荷与pKa关系

酸度系数的计算通过使用电脑上安装的 Chem 3 D、ChemDraw 8.0、Origin 8.5、GaussView 5.0.9、Gaussian 09W、ACD-Labs 6.0等软件来实现。详细的操作步骤如下：先通过使用 Chem 3 D，来依次分别构建 23 个苯磺酸和它的衍生物结构模型，并用 ChemDraw 8.0 操作达到使其能量最低化的目的;在 GaussView 5.0.9 软件中，优化苯磺酸构型，然后在菜单栏中选择 Calculate-Gaussian Calculate Setup，就会依次分别计算 23 个苯磺酸和它的衍生物的量化参数。记录苯磺酸的红外光谱、核磁光谱、紫外光谱和拉曼光谱的频率数据值并用 Origin 8.5 作出光谱图;运用 ACD-Labs 6.0 软件，得到 23 个苯磺酸及其衍生物相对应的酸度系数预测值;再用 Multiwfn 3.5 分别计算 23 个苯磺酸及其衍生物的信息分子熵，记录其所需 O、H 原子的熵值。最后用 Origin 8.5将 22 个苯磺酸及其衍生物 O、H 原子的 4 种不同熵值和对应计算获得的酸度系数分别对应作图，处理获得相应的线性回归方程。比较相关系数 （R 值） 大小来筛选取舍，得出相关性系数最好的即为预测方程。通过 GaussView 5.0.9 计算所得的苯磺酸及其 22 种衍生物 O、H 原子的申农熵（Ss）、费歇尔熵（IF）、二级费歇尔熵（IF）、Parr熵（Gs）和通过 ACD-Labs 6.0 预测得到的相应衍生物酸度系数（pKa）如表1所示。为了更明显地表达出熵值变化与酸度系数（pKa）的线性关系，分别用苯磺酸及其 22 种衍生物的申农熵 （Ss）、费歇尔熵 （IF）、二级费歇尔熵 （IF）、Parr熵 （Gs） 的熵值与 pKa 值进行 Origin 作图分析，得出相关性系数。在作图分析过程中发现 R1 取代位以及某些取代基对结果干扰性较大，通过筛选最终选择?CH3、?Cl、?F、?OH、?CN、?NO2 作为取代基在 R2、R3 上进行一元取代后的衍生物及苯磺酸共 22 种的熵值与pKa 进行相关性系数作图。得出苯磺酸及其 22 种衍生物 H 原子的申农熵与pKa 值关系表1所示。综上根据比较可以得出苯磺酸及其 22 种衍生物的熵值与酸度系数相关性最好的是 H 原子的 Parr 熵与酸度系数值，即两者处理得到的线性方程 R 值最大。由此通过利用 H 原子的 Parr 熵与酸度系数pKa值处理得到的线性方程 （y=137.82-31.60x），来达到预测其他苯磺酸衍生物的酸度系数的目的。

2.2  苯磺酸的核磁共振光譜

核磁共振的原理主要是在强磁场中，当吸收适当频率的电磁辐射时，某些元素的原子核和电子能量本身的磁性，会在产生的磁诱导能级之间发生跃迁，跃迁产生的两个能级差的能量，会产生共振谱，可用于测定分子中某些原子的数目、类型和相对位置。本文使用 GaussView 5.0.9 软件进行建模、计算，采用 NMR 方法分别计算得到 23 种苯磺酸及其衍生物的频率，使用 Origin 8.5 进行谱图处理。使用软件 ChemDraw 8.0 打开物质模型，采用 Predict 1H-NMR shifts 和 Predict 13C-NMR shifts 方法计算得到苯磺酸核磁光谱图，如图2所示。

2.3  红外和拉曼吸收光谱

通过红外光谱图的分析可以得到化学键和分子结构的特点，可以用通过与标准化合物的红外光谱图对比来鉴定区别某物的组成或者实现化学基团的确认;因为吸收谱带的吸收强度和化学基团的含量两者之间有一定的关联，所以可以用来定量分析与纯度鉴定。将通过 GaussView 5.0.9 实现建模并计算，要得到 22 种苯磺酸和它的衍生物的谱图频率则通过利用 Frequency计算得到，最后用 Origin 8.5 进行谱图处理。将通过GaussView 5.0.9 实现建模并计算，要得到 22 种苯磺酸和它的衍生物的谱图频率则通过利用 Frequency 计算得到，最后用 Origin 8.5 进行谱图处理（图3）。

通过 GaussView 5.0.9 实现建模，结构优化，红外光谱图频率则通过利用 Frequency 计算得到，最后用 Origin 8.5 进行谱图处理分析如图3（a） 所示。红外光谱图的吸收峰如下：在776 cm-1 处的吸收峰是苯环上的一取代特征峰;在1 352 cm-1 处的吸收峰为 R-SO2-OH 的反对称伸缩振动;在1 504 cm-1处的吸收峰为C-C的伸缩振动;在3 960 cm-1处的吸收峰为 C=O 的伸缩振动。在谱图中还存着某些吸收频率较小基团的吸收峰。通过GaussionView 5.0.9实现建模，结构优化，拉曼光谱图频率则通过利用 Frequency计算得到，最后用 Origin 8.5 进行谱图处理分析如图3（b）所示。拉曼光谱图的吸收峰如下：在1 024 cm-1处的吸收峰为单取代苯C-H的变形振动;在3 360 cm-1处的吸收峰为C-H对称伸缩振动;在3 960 cm-1处的吸收峰为O-H的对称伸缩振动。比较图谱与实验数值会发现波峰值和实验数值之间有所差异，但这对基本官能团判断不会受到影响。

2.4  苯磺酸的紫外光谱（UV-Vis）

通过高斯 09 软件实现建模，结构优化，苯磺酸紫外光谱图频率则通过 Energy 方法计算得到，再借助 Origin 8.5 作图分析显示了苯磺酸在 239.24 nm 处有最大吸收波长，且在近紫外区范围内。有较长的吸收波长的原因是发生了n→σ* 的跃迁。通过高斯 09 软件实现建模，结构优化，一元取代 R2=CH3 的苯磺酸衍生物谱图频率则通过关键词 Energy 方法计算得到，再借助Origin 8.5 作图分析如图 4 所示。显示了一元取代 R2=CH3 的苯磺酸衍生物在 238.40 nm 处有最大吸收波长，且在近紫外区范围内。

3  结 论

通过高斯软件模块，系统构建了苯磺酸和它的22 种衍生物模型，再经过分子结构优化，筛选之后决定采用其中的苯磺酸和它的22 种衍生物模型作为研究对象，利用密度泛函理论和信息理论，计算了苯磺酸H， O 原子的信息熵及其部分典型分子光谱（如紫外-可见吸收光谱;红外吸收光谱;拉曼吸收光谱;H元素的核磁共振吸收光谱;碳元素的核磁共振吸收光谱），初步研究得出以下2点结论与认识：①信息理论及其相关指数是个很好的区分与衡量系列不同分子中原子量化参数与工具。苯磺酸及其 22 种衍生物的 H、O 原子的申农熵（Ss）、费歇尔熵（IF）、Parr熵（Gs） 变化较小，而 H、O 原子的二级费歇尔熵（IF）变化较为明显，其中 H 原子的 Parr 熵与 pKa 线性关系最好。通过筛选选用的苯磺酸及其衍生物共 22 种衍生物模型作为研究对象进行熵值、酸度系数计算，来得到相关性线性方程，并选出其中相关性最高的关于预测酸度系数（pKa）的线性方程。

其中H原子的Parr熵与pKa的线性方程的R值最大（R为 0.933，R2 为0.985），即相关性最好。因此，可以运用Parr熵与pKa的线性方程（y=137.82-31.60x） 来预测其他苯磺酸衍生物的酸度系数。通过利用这种方法对研究物质衍生物结构、相关性质和开发相关衍生物的化学性质有着十分重要的作用。②通过红外光谱 （IR）、拉曼光谱 （Raman）、紫外-可见光谱 （UV-VIS）、核磁谱图 （H-NMR， C-NMR）对苯磺酸及部分衍生物进行模拟预测和描述，并指认了谱图中的特征峰，这为其他人对苯磺酸衍生物的光谱预测研究提供了方便。对我院制药工程专业学生拓展训练， 学习苯磺酸衍生物检测提供基础性数据。

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