医用射线防护喷剂防治放射性口腔黏膜炎的临床观察

王 楠，丁田贵，尹立杰

头颈部恶性肿瘤的治疗主要有手术、放疗、化疗及靶向治疗等方法。因肿瘤位置特殊，病灶与周围解剖关系复杂，术后解剖结构破坏，会导致功能缺失，所以手术效果不理想；头颈部肿瘤鳞癌较多，部分肿瘤对化疗不敏感，放射治疗成为头颈部肿瘤的重要治疗手段。尽管目前的技术进步可以更有针对性地向癌细胞提供更高剂量的辐射，但对附近正常组织的间接损伤不可避免地会导致一些常见的副作用[2]。

放射性口腔黏膜炎是指在头颈部肿瘤放疗的过程中，口腔黏膜受到的不同程度组织形态学上的放射性损伤[3]。据报道，所有头颈部肿瘤放疗的患者都会发生急性口腔黏膜炎，其特征是黏膜上皮的完全破裂和出现溃疡[4]。放疗总剂量越高，口腔黏膜炎也会逐渐加重，出现的疼痛感影响患者进食，引起体重减轻，疼痛也会诱发患者精神心理障碍，都会影响免疫力[5]，导致放疗的中断从而影响肿瘤治疗的疗效，因此口腔黏膜炎的防治，成为提高肿瘤疗效的关键。虽然已经研究了许多姑息措施和治疗药物，但国际上还没有有效的预防或治疗标准方案完全成功地处理黏膜炎[6]。本文旨在研究伯格曼喷剂对急性放射性口腔黏膜炎的防治效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾2016年 8月至 2018 年 12月大连市中心医院放疗科收治的头颈部恶性肿瘤放疗患者82例。纳入标准：①病理证实的首次头颈部根治性放疗患者，②放疗时均给予顺铂同步化疗，③放射野无基础口腔黏膜及唾液腺疾病，④经肺腹部CT及骨ECT未发现远处器官转移，⑤无其他系统基础病，⑥卡氏评分80分以上。排除标准：①合并其他恶性肿瘤的，②术前或术后放疗的，③放疗期间合并感染应用抗生素的，④未完成放疗的。治疗方案：两组均采用常规分割逆向调强放疗，靶区均包括病灶区及颈部淋巴引流区，总剂量65～70 Gy/36次；同时均给予同步顺铂化疗，按每周30 mg/m2体表面积给药；仅给予康复新液(好医生攀西药业有限公司，四川)及漱口处置的42例为对照组，在康复新液及漱口同时应用了伯格曼喷剂(悦峰达医疗科技有限公司，江苏)的40例为试验组。患者基本情况：见表1。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者的临床特点

1.2 分组给药方法

放疗第一天开始至放疗结束后1周，两组患者均行一般口腔护理：放疗期间高蛋白、高维生素、高碳水化合物饮食，食物软烂，忌酸、辣、过热、冰冻、粗糙、多刺等刺激口腔创面的食物[7]；口服康复新液每日3次，每次10 mL，含10 min后咽下，服用后禁食水30 min，生理盐水及碳酸氢钠漱口液漱口每日5次，两组患者均要求三餐后刷牙(用软毛牙刷、含氟牙膏)，每次进食后均需漱口保持口腔清洁，治疗期间戒烟戒酒，在此之上，试验组患者使用的伯格曼喷剂喷于口腔黏膜表面，每次2喷，每日3次。

1.3 观察指标

自患者放疗1周后，每天观察患者的口腔黏膜情况，记录出现急性放射性口腔黏膜炎的时间、等级及对应剂量，放疗前和结束后分别测量并记录患者体重。放射性口腔黏膜炎程度参考RTOG急性放射性损伤分级标准：1级，充血，轻度疼痛；2级，片状黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，可有中度疼痛，需镇痛药；3级，融合的纤维性黏膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉药；4级，溃疡，出血，坏死[8]。

1.4 统计学方法

应用SPSS软件23.0统计数据，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 口腔黏膜炎出现的剂量

两组患者在放疗后均出现口腔黏膜炎，试验组较对照组发生的时间晚，多在放疗≥40 Gy后出现(31/40)，而对照组多出现在40 Gy之前(35/42)，有统计学差异,P<0.001，见表2。

表2 两组放射性口腔黏膜炎出现的剂量

2.2 口腔黏膜炎的严重程度

直至放疗结束，观察两组患者口腔黏膜炎严重程度，两组患者均以2级黏膜炎发生率高，试验组口腔黏膜炎均为1、2级，无3级病例，对照组口腔黏膜炎3级病例8例，试验组中重度(2、3级)口腔黏膜炎的发生率为67.50%明显低于对照组的92.86%，具有统计学差异 (P<0.01)，见表3。

表3 两组2、3级口腔黏膜炎的发生情况

2.3 体重变化

放疗后试验组患者的体重减轻(1.07±1.44)kg，对照组患者减轻(2.09±1.22)kg，试验组体重减轻程度明显低于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者体重下降情况

3 讨 论

口腔黏膜炎的发病机制和进展是一个复杂的过程，目前治疗上还没有特效药物，在普通漱口液的基础上，预防和治疗的方法主要有：西医、中医、其他物理及食物疗法。西医药物有：重组人表皮生长因子等生物制剂、硫糖铝混悬液、水飞蓟素、褪黑素等；中药方面主要为各种汤剂；其他方法还有光生物疗法、激光、蜂蜜等[9-10]，可以不同程度地延缓和减轻口腔黏膜炎的发展。现有的研究在分子水平上已部分描述，有研究认为在辐射诱导的口腔黏膜炎的起始阶段，活性氧(ROS)的产生和随后的DNA损伤激活黏膜下层和上皮中的几种信号通路，进而导致萎缩、屏障功能丧失和溃疡[11]。利用自由基清除剂或超氧化物歧化酶模拟物，许多研究最近证明，活性氧是导致口腔黏膜炎的重要早期诱因[12]。Yang等的试验对急性放射性口腔黏膜炎小鼠模型用一种自由基清除剂二甲基亚砜(DMSO)治疗，得到的结论是DMSO可以降低口腔黏膜急性辐射损伤[13]。

伯格曼是一种医用射线防护喷剂，是主要成分为超氧化物歧化酶(SOD)的气雾瓶，适用于预防和减轻医用射线等理化因素产生的自由基对人体皮肤、黏膜组织造成的损伤。SOD是一种自由基清除剂，它的变化与体内自由基的变化呈负相关[14]。电离辐射作用于需氧生物时会产生氧自由基如超过自身清除力，就会发生损伤，外源性的SOD可提高清除能力，降低组织损伤[15-16]。本研究试验组患者在应用对照组的防护方案基础上应用了伯格曼喷剂，结果显示：患者出现口腔黏膜炎的时间较对照组晚，口腔黏膜炎的严重程度较对照组轻，进而导致的患者体重减轻好于对照组。

林宇等[17]研究在20 Gy剂量时，全部病例均出现放射性口腔黏膜炎，赖敏栋等[18]研究显示研究组患者急性口腔黏膜炎出现时间为(23.14±6.21)d。Mazzola等的研究显示，根据统计学分析，容积旋转调强放疗(VMAT)时≥2级的口腔黏膜炎与总的口腔黏膜剂量Dmean≥50 Gy和Dmax ≥65 Gy有相关性[19]，因此本实验统计患者出现口腔黏膜炎的时间截点选择照射剂量为40 Gy前后，结果与Mazzola的结果相一致：试验组较多的病人出现在剂量到达40 Gy之后，而对照组大部分病人却出现在40 Gy之前。本研究中患者口腔黏膜炎发生时间较晚，分析主要原因是我院目前头颈部肿瘤放疗均采用逆向调强技术，勾画口腔作为危及器官，设计计划时尽量降低口腔剂量。

Lee、 Thames等的两项研究认为放射性口腔黏膜炎的发生和严重程度取决于黏膜受照射剂量积累的速度[20-21]。蔡博宁等研究中经多因素分析，口腔V30(口腔受照射剂量达到30 Gy的体积)是发生≥2级口腔黏膜炎的独立影响因子，V30<42.4%患者中只有35.7%的人发生了≥2级口腔黏膜炎[22],我院头颈部放疗患者调强计划中，控制口腔V30<40%。Mazzola等研究结果示：0级急性黏膜炎(G0)的患者的比例为4%(n=2)；1级急性黏膜炎(G1)的患者比例为26%(n=13)；2级急性黏膜炎(G2)的患者比例为50% (n=25)；3级急性黏膜炎(G3)的患者比例为20%(n=10)；未发现G4病例[19]。该结果与本试验的结果也基本一致，两组患者均未出现4级口腔黏膜炎，我们统计两组的2、3级口腔黏膜炎的差异，试验组显著低于对照组。试验组口腔黏膜炎发生的晚且等级低，患者进食影响小，焦虑轻，体重减轻就会好于对照组。

但是朱晓霞等[23]的研究提示放化疗期间白细胞计数下降是促进放射性口腔炎发生发展的危险因素之一，本研究入组患者均选择的是给予顺铂同步化疗的，未统计患者治疗期间的白细胞变化情况，以后的研究中要更充分地考虑到各种因素可能对口腔黏膜的影响,并进行对比分析，得到更有价值的数据。