CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌患者病理类型诊断、临床分期及预后评估中的应用分析

刘小甲 章文光 姚杰 刘旭春

在我国肺癌新增率居肿瘤疾病首位，数据预计，2025年我国肺癌病患数可达100万，成为世界第一肺癌大国[1-2]。近年来肺癌的综合治疗方案飞速发展，也在一定程度上提升了其无瘤生存时间及生存质量，肺癌5年生存率仍仅有15%左右[3-4]。早期明确病理诊断、准确的临床分期及预后评估时临床制定治疗方案、延长肺癌生存时间的关键。糖类抗原724(carbohydrate antigen 724,CA724)、糖类抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)、前列腺特异抗原(prostatespecific antigen,PSA)、人类绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)在肿瘤疾病的早期诊断、预后评估中发挥重要作用[5-8]；但在肺癌中的临床研究相对少见，加之血清肿瘤标志物繁多，至今也尚未形成统一标准。基于此，本研究采集资料开展如下研究，以期为肺癌的病理诊断、临床分期及预后评估提供参考。

资料与方法

一、 一般资料

研究对象为本院自2017年1月～2019年8月收治的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者72例。纳入标准：(1)经皮肺穿刺、电子支气管镜或手术病理确诊为肺癌；(2)接受肺癌相关治疗前未接受过CA724、CA153、PSA、HCG等血清肿瘤标志物检测；(3)病案资料、随访资料完整能满足研究需求。排除标准：(1)合并其他类型的良恶性肿瘤疾病；(2)接受肺癌相关治疗前尿蛋白阳性、持续体温>37℃；(3)肝肾功能异常；(4)合并前列腺炎；(5)妊娠期女性；(6)失访者。72例肺癌患者中男47(65.28%)例，女25(34.72%)例；年龄26～79岁，中位年龄58岁；肺腺癌40(55.56%)例、肺鳞癌32(44.44%)例；临床分期(TNM分期，下同)Ⅰ期7(9.72%)例、Ⅱ期17(23.61%)例、Ⅲ期8(11.11%)例、Ⅳ期40(55.56%)例。

二、方法

CA724、CA153、PSA、HCG检测：采集研究对象2mL晨间空腹静脉血液，血样本采集前患者未接受肺癌相关治疗，血样本采集后3000rpm离心5min，移液器取上层无溶血、无高脂血清，置于-20℃冰箱内保存；应用瑞士罗氏公司的Eleesys-e601电化学发光仪及其试剂盒测定CA724、CA153、PSA水平，应用瑞士罗氏Elecsys2010仪及酶联免疫吸附试剂盒检测HCG。

三、随访

所有患者在接受肺癌相关治疗期间、治疗结束后均给予持续随访，随访时间截止时间为2020年1月，以治疗结束后，以复发、转移、死亡、失访为随访终点事件。

四、统计学分析

结 果

一、 CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌病理类型诊断中的应用分析

1 不同病理诊断结果的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平

肺腺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平显著高于肺鳞癌患者，差异有统计学意义(P>0.05)。(见表1)。

表1 不同病理诊断结果的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平

2 CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌病理类型的诊断价值分析

PSA的AUC值最高，并显著高于CA153(Z=2.287，P=0.022)，但与CA724(Z=0.353，P=0.723)、HCG(Z=1.850，P=0.064)的AUC值比较差异无统计学意义(P>0.05)；以>10.517 ng/mL为临界值，其诊断肺癌病理类型的敏感度为84.37%、特异度为85.00%；而以>11.602为CA724临界值，其诊断肺癌病理类型的敏感度为71.87%、特异度为100.00%。(见表2、图1A)。

表2 CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌病理类型的诊断价值分析

二、 CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌临床分期中的应用分析

1 不同临床分期的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平比较

Ⅲ期、Ⅳ期患者CA724、CA153、PSA、HCG水平显著高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，Ⅳ期CA724、CA153、PSA、HCG水平显著高于Ⅲ期患者，且Ⅱ期HCG显著高于Ⅰ期(P<0.05)；但Ⅰ期、Ⅱ期CA724、CA153、PSA比较差异无统计学意义(P>0.05)。(见表3)。

表3 同临床分期的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平比较

2 CA724、CA153、PSA、HCG与肺癌临床分期的相关性分析

Spearman相关性分析显示，CA724、PSA与肺癌临床分期显著正相关(r=0.261、0.325，P=0.027、0.005)，CA153、HCG与肺癌临床分期并无显著相关性(P>0.05)。

三、CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌预后中的应用分析

1 不同预后的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平分析

全组复发转移32例，复发转移率为44.44%，按术后是否复发转移分组，复发转移组肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平显著高于未复发转移组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。(见表4)。

表4 不同预后的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平分析

2 CA724、CA153、PSA、HCG对肺癌预后的预测价值分析

HCG预测肺癌预后的AUC值最高，其预测肺癌患者复发转移的敏感度、特异度分别为65.62%、70.00%，但与CA724(Z=0.559，P=0.576)、CA153(Z=0.546，P=0.585)、PSA(Z=1.133，P=0.257)比较差异无统计学意义(P>0.05)。(见表5、图1B)。

表5 CA724、CA153、PSA、HCG对肺癌预后的预测价值分析

图1 CA724、CA153、PSA、HCG对肺癌病理类型、复发转移的预测ROC曲线分析(A：病理类型；B：复发转移)

3 不同 CA724、CA153、PSA、HCG水平的肺癌患者生存分析

将CA724、CA153、PSA、HCG分别按>14.12U/mL、>5.056μ/mL、>12.76ng/mL、>96.64ng/L临界值分组，其中CA724>14.12U/mL、HCG>96.64ng/L的肺癌患者累积无复发转移生存率分别显著高于CA724≤14.12U/mL、HCG≤96.64ng/L患者，差异有统计学意义(χ2=5.203、6.212，P=0.023、0.013)；但不同CA153、PSA水平的肺癌患者累积无复发转移生存率比较差异无统计学意义(χ2=1.811、1.337，P=0.178、0.247)(见图2)。

讨 论

肺癌患者的早期诊断主要依赖于影像学、细胞学、组织病理学等方式，一般影像学、病理学确诊时肿瘤往往已发生局部扩散或远处转移，失去了早期治疗机会；而细胞学、组织学诊断特异性虽较高，但敏感性低[9]。肿瘤标志物则是肿瘤发生发展过程中，由肿瘤细胞合成、释放或宿主对肿瘤反应性释放的物质，具采样方便、检测方法简单、创伤小、重复性强、患者易接受等优点，在肿瘤疾病的早期诊断、病情监测及预后评估中发挥举足轻重的作用[10]。当前血清肿瘤标志物繁多，本研究所探究的CA724、CA153、PSA、HCG也属血清肿瘤标志物，并探究其在肺癌病理类型诊断、临床分期及预后中的应用价值。

CA724、CA153均属糖类蛋白，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌等恶性肿瘤疾病中均有表达上升现象。其中CA724是广泛存在于胃、结直肠及乳腺等恶性肿瘤组织的高分子量的类黏蛋白分子，在良性增殖性病变、非上皮恶性肿瘤中无表达，诊断恶性肿瘤疾病具高特异性[11]。作为胃癌的最佳肿瘤标志物，近年来也有研究报道，CA724诊断肺腺癌具高敏感度，且在肺鳞癌所致的胸腔积液中也检出CA724，且含量较高[12]。CA153则是高度糖基化的跨膜蛋白质，通常在腺上皮顶端表达，既往作为乳腺癌的血清标志物在乳腺癌诊断、病情监测及预后评估中均发挥重要价值。研究[13]指出其可存在于多种腺癌中，包括乳腺癌、肺癌[14]。而PSA则是由前列腺上皮细胞合成的具丝氨酸蛋白酶活性的单链糖蛋白，是前列腺癌的筛查、辅助诊断及疗效监测的敏感指标。另有研究报道，非生殖细胞肿瘤可产生异位HCG，认为HCG与恶性肿瘤的自我生长调控功能、转移、分化程度、肿瘤微环境及免疫耐受有密切关联[15]。HCG-β亚单位则是决定HCG生物学活性及免疫学活性的特异性组成部位，HCG-β亚单位可特异性刺激癌细胞的生长，作为自分泌因子，可发挥与神经生长因子、血小板衍生因子、转化生长因子等类似的生长因子样作用[16]。

图2 不同CA724、CA153、PSA、HCG水平的肺癌患者Kaplan-Meier生存分析(A：CA724；B：CA153；C：PSA；D：HCG)

本研究显示肺腺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平显著高于肺鳞癌患者，且PSA的AUC值最高，并显著高于CA153，以>10.517 ng/mL为PSA临界值，其诊断肺癌病理类型的敏感度为84.37%、特异度为85.00%。而CA724的AUC值虽低于PSA，但以>11.602U/mL为CA724临界值，其诊断肺癌病理类型的敏感度为71.87%、特异度则为100.00%，明显高于PSA的85.00%。提示肺腺癌患者具相对更高的CA724、CA153、PSA、HCG水平，CA724、CA153、PSA、HCG可对肺腺癌发挥一定诊断鉴别效能。而在临床分期上，本研究显示不同临床分期的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平比较，Ⅲ期、Ⅳ期患者CA724、CA153、PSA、HCG水平显著高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，Ⅳ期CA724、CA153、PSA、HCG水平显著高于Ⅲ期患者，且Ⅱ期HCG显著高于Ⅰ期；但Ⅰ期、Ⅱ期CA724、CA153、PSA比较差异无统计学意义。而Spearman相关性分析则CA153、HCG与肺癌临床分期无显著相关性，仅CA724、PSA与肺癌临床分期显著正相关。因此临床应重视肺癌患者CA724、PSA与临床分期的相关性，但考虑本研究中Ⅰ期、Ⅱ期样本量分别仅为7例、17例，CA153、HCG、CA724、PSA与肺癌分期的相关性仍有待采集大样量后持续补充及完善。

在预后上，本研究以复发转移及无复发转移生存率反映预后，结果显示全组复发转移率为44.44%，复发转移组肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平显著高于未复发转移组；但仅HCG表现出一定预测效能，以>96.64ng/L为临界值其预测肺癌患者复发转移的敏感度、特异度分别为65.62%、70.00%，而CA724、PAS敏感度分别仅为31.25%、34.38%，CA153的特异性仅为50.00%。为进一步明确肺癌患者血CA724、CA153、PSA、HCG水平于预后的关系，本研究进一步绘制Kaplan-Meier生存曲线，结果显示CA724>14.12U/mL、HCG>96.64ng/L的肺癌患者累积无复发转移生存率分别显著高于CA724≤14.12U/mL、HCG≤96.64ng/L患者，比较差异有统计学意义；但不同CA153、PSA水平的肺癌患者累积无复发转移生存率比较，差异无统计学意义。由此可见，CA724、HCG还可在一定程度上反映肺癌患者复发转移情况，对超CA724、HCG临界值的肺癌患者应加强随访及复发转移监测。但本研究也存在一定局限性，因研究为回顾性分析，存在一定混杂因素影响；加之现阶段探究CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌病理诊断、临床分期及预后中的应用类报道相对少见，这也使本研究缺乏与其他研究的对照分析，但笔者认为，综合本研究结论，CA724、CA153、PSA、HCG对肺癌病理类型诊断、临床分期及预后的应用价值是值得临床重视的，拟在下阶段研究中采集大样本量及更丰富的临床指标后持续补充及完善。

综上所述，CA724、PSA用于肺癌病理类型诊断具有较好的诊断效能，并与肺癌临床分期显著正相关，而HCG则对肺癌复发转移有一定预测价值，CA724>14.12U/mL、HCG>96.64ng/L的肺癌患者复发转移风险更高。