盐酸氨溴索联合排痰仪与大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜对老年重症肺炎疗效的Meta分析

陆鹏，朱艳

（张家港市第二人民医院 呼吸内科，江苏 苏州215631）

随着我国人口老龄化程度加深，重症肺炎已成为老年人日益普遍的疾病。与年轻人群相比，由于存在黏膜纤毛清除受损，潜在共存疾病和免疫系统减弱，老年人更易患肺炎[1]。65岁及以上的老年重症肺炎患者具有较高的发病率和死亡率，超过90%的肺炎死亡发生在这一人群中。因此，对肺炎进行有效治疗已成为亟待解决的问题。以往治疗重症肺炎常规使用盐酸氨溴索联合振动排痰仪，但不能达到很好的治疗效果。有临床研究[2-28]提出，大剂量使用盐酸氨溴索对重症肺炎患者具有更好地治疗作用，联合纤维支气管镜灌洗能更加清晰地观察到患者肺内病灶部位，可以准确给药，对老年重症肺炎具有更好的治疗效果。本研究通过收集国内外相关文献，对两种方法治疗老年重症肺炎的临床疗效进行了系统评价，以期为临床应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献服务系统7个数据库。英文检索词包括：ambroxol、ambroxol hydrochloride、Mucosolvan、Severe pneumonia、bronchoscope、Severe senile pneumonia等，中文检索词包括：氨溴索、老年重症肺炎、支气管镜等。检索时限从建库起到2019年5月。所有数据库采用检索词自由组合，检索扩大范围。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准比较正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪与大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗老年重症肺炎的随机对照试验或回顾性病例对照研究。实验数据资料至少包括ICU住院天数、呼吸机带机时间、治疗期间死亡率、急性生理学与慢性健康状况（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分、多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）发生率、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血降钙素原（procalcitonin，PCT）、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、经皮动脉血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）和氧合指数（oxygenation index，OI）（PaO2/FiO2）中的一项或多项。文献语言为中英文。

1.2.2 排除标准排除综述、Meta分析、会议文章、数据无法提取的文章以及重复文献。筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of study selection

1.3 统计学方法

对符合纳入和排除标准的研究采用Revman 5.3软件进行Meta 分析。以比值比（odds ratio，）和95%可信区间（CI）作为效应量，评价两种方法治疗老年重症肺炎的临床疗效，P＜0.05 为差异有统计学意义。采用Meta 分析的方法对纳入的各个研究进行合并，绘制森林图，采用χ2检验对纳入各项研究进行异质性分析，当各研究结果间无异质性时（P≥0.10，I2≤50%），采用固定模型进行Meta 分析；当各研究结果间存在异质性（P＜0.10，I2＞50%）时，需要分析异质性来源，异质性显著的通过亚组分析或敏感性分析等方法处理，排除明显的临床和方法学异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析，否则仅对结果做描述性分析。Meta 分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 检索及纳入结果

通过对7个网络数据库的相关主题词及自由词进行检索，排除重复文献后，由两名作者对剩余文献的标题、摘要进行筛选，排除与本研究目的、对象和方法等不相关的文献。对剩下文献进行全文阅读后，最终筛选出27 篇研究[2-28]，共2 457 例患者。其中，正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪组1 217 例，大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜组1 240 例。纳入研究的基本信息见附表。

附表 纳入研究的基本信息Attached table Basic characteristics of included studies

2.2 各指标Meta分析结果

2.2.1 ICU 住院天数共有11 篇文献比较了两种方法对老年重症肺炎患者ICU住院天数的影响，显示各研究组间异质性较大（P=0.001，I²=66%），采用随机效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组ICU住院天数明显少于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（P=0.000，MD=-1.39，95%CI：-1.98～-0.80）。采用逐一排查法进行敏感性分析，结果显示异质性来源于编号为7、9、16 和21 的文献。剔除这4 篇文献后，再次进行Meta 分析，发现各组间无明显异质性（P=0.120，I²=40%），采用固定效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组ICU 住院天数明显少于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（P=0.000，MD=-1.84，95%CI：-2.21～-1.48）。见图2和3。

2.2.2 呼吸机使用时间共有19 篇文献比较了两种方法对老年重症肺炎患者呼吸机使用时间的影响，显示各研究组间异质性较大（P=0.000，I²=84%），采用随机效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组呼吸机使用时间明显少于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异具有统计学意义（P=0.000，MD=-4.27，95%CI：-4.84～-3.69）。采用逐一排查法进行敏感性分析，结果显示异质性来源于编号为3、4、11、18、19和26的文献。剔除这6篇文献后，再次进行Meta分析，显示各研究组间无明显异质性（P=0.160，I²=28%），采用固定效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组呼吸机使用时间明显少于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（P=0.000，MD=-3.93，95%CI：-4.17～-3.69）。见图4和5。

图2 ICU住院时间比较的森林图Fig.2 Forest plot of comparison of ICU residence time

图3 排除编号为7、9、16和21的文献后ICU住院时间比较的森林图Fig.3 Forest plot of comparison of ICU residence time after excluding the study No.7，9，16 and 21

2.2.3 治疗期间死亡率共有11 篇文献比较了两种方法对老年重症肺炎患者死亡率的影响，分析显示各研究组间不存在异质性（P=1.000，I²=0%），采用固定效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组28 d 死亡率明显低于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（=0.42，95%CI：0.33～0.53，P=0.000）。见图6。

图4 呼吸机带机时间比较的森林图Fig.4 Forest plot of comparison of time of ventilator use

图5 排除编号为3、4、11、18、19和26的文献后呼吸机带机时间比较的森林图Fig.5 Forest plot of comparison of time of ventilator use after excluding the study No.3，4，11，18，19 and 26

2.2.4 APACHE Ⅱ评分共有7篇文献比较了两种方法对老年重症肺炎患者APACHE Ⅱ评分的影响，分析显示各研究组间异质性较大（P=0.000，I²=93%），采用随机效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组APACHE Ⅱ评分明显低于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（P=0.040，MD=-1.05，95%CI：-2.06～-0.03）。采用逐一排查法进行敏感性分析，结果显示异质性来源于编号为8、15和25的文献。剔除这3篇文献后，再次进行Meta分析，发现各研究组间不存在异质性（P=0.310，I²=16%），采用固定效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组APACHE Ⅱ评分明显低于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（P=0.001，MD=-0.67，95%CI：-1.05～-0.29）。见图7和8。

图6 治疗期间死亡率比较的森林图Fig.6 Forest plot of comparison of mortality during treatment

图7 APACHE Ⅱ评分比较的森林图Fig.7 Forest plot of comparison of APACHE Ⅱ

图8 排除编号为8、15和25的文献后APACHE Ⅱ评分比较的森林图Fig.8 Forest plot of comparison of APACHE Ⅱafter excluding the study No.8,15 and 25

2.2.5 MOF 发生率共有11篇文献比较了两种方法对老年重症肺炎患者MOF发生率的影响，分析显示各研究组间不存在异质性（P=0.970，I²=0%），采用固定效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组MOF 发生率明显低于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（=0.41，95%CI：0.32～0.53，P=0.000）。见图9。

2.2.6 CRP 浓度共有13 篇文献比较了两种方法对老年重症肺炎患者CRP 的影响，分析显示各研究组间异质性较大（P=0.000，I²=100%），采用随机效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组CRP 浓度明显低于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（P=0.000，MD=-9.25，95%CI：-11.50～-6.99）。采用逐一排查法进行敏感性分析，结果显示异质性来源于编号为3、5、9、12、23 和25 的文献。剔除这6篇文献后，再次进行Meta分析，发现各研究组间不存在异质性（P=0.120，I²=41%），采用固定效应模型分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组CRP 浓度明显低于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（P=0.000，MD=-10.35，95%CI：-11.29～-9.41）。见图10和11。

图9 MOF发生率比较的森林图Fig.9 Forest plot of comparison of MOF

图10 CRP浓度比较的森林图Fig.10 Forest plot of comparison of CRP concentration

图11 排除编号为3、5、9、12、23和25的文献后CRP浓度比较的森林图Fig.11 Forest plot of comparison of CRP concentration after excluding the study No.3，5，9，12，23 and 25

2.2.7 PCT 浓度共有13 篇文献比较了两种方法对老年重症肺炎患者PCT的影响，分析显示各研究组间异质性较大（P=0.000，I²=100%），采用随机效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组PCT 浓度明显低于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（P=0.020，MD=-0.39，95%CI：-0.73～-0.05）。采用逐一排查法进行敏感性分析，结果显示异质性来源于编号为3、12、23和25的文献。剔除这4篇文献后，再次进行Meta 分析，发现各研究组间不存在异质性（P=0.120，I²=37%），采用固定效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组PCT 浓度明显低于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（P=0.000，MD=-0.37，95%CI：-0.40～-0.33）。见图12和13。

图12 PCT浓度比较的森林图Fig.12 Forest plot of comparison of PCT concentration

图13 排除编号为3、12、23和25的文献后PCT浓度比较的森林图Fig.13 Forest plot of comparison of PCT concentration after excluding the study No.3，12，23 and 25

2.2.8 PaO2共有19篇文献比较了两种方法对老年重症肺炎患者PaO2的影响，分析显示各研究组间异质性较大（P=0.000，I²=89%），采用随机效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组PaO2明显高于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（P=0.000，MD=5.63，95%CI：3.50～7.76）。采用逐一排查法进行敏感性分析，结果显示异质性来源于编号为2、4、6、9、14 和17 的文献。剔除这6 篇文献后，再次进行Meta 分析，发现各研究组间不存在异质性（P=0.140，I²=30%），采用固定效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组PaO2明显高于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（P=0.000，MD=4.85，95%CI：3.83～5.86）。见图14和15。

2.2.9 SpO2共有9 篇文献比较了两种方法对老年重症肺炎患者SpO2的影响，分析显示各研究组间异质性较大（P=0.000，I²=99%），采用随机效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组SpO2明显高于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异具有统计学意义（P=0.020，MD=7.36，95%CI：1.06～13.65）。采用逐一排查法进行敏感性分析，结果显示异质性来源于编号为1、2、4和6的文献。剔除这4篇文献后，再次进行Meta分析，发现各研究组间不存在异质性（P=0.810，I²=0%），采用固定效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组SpO2明显高于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异有统计学意义（P=0.000，MD=6.47，95%CI：5.65～7.29）。见图16和17。

图14 PaO2比较的森林图Fig.14 Forest plot of comparison of PaO2

图15 排除编号为2、4、6、9、14和17的文献后PaO2比较的森林图Fig.15 Forest plot of comparison of PaO2 after excluding the study No.2，4，6，9，14 and 17

图16 SpO2比较的森林图Fig.16 Forest plot of comparison of SpO2

2.2.10 OI 指数（PaO2/FiO2）共有18篇文献比较了两种方法对老年重症肺炎患者OI（PaO2/FiO2）的影响，分析显示各研究组间异质性较大（P=0.000，I²=96%），采用随机效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组OI（PaO2/FiO2）明显高于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异具有统计学意义（P=0.000，MD=26.12，95%CI：15.38～36.85）。采用逐一排查法进行敏感性分析，结果显示异质性来源于编号为2、4、17和23的文献。剔除这4篇文献后，再次进行Meta分析，发现各研究组间不存在异质性（P=0.230，I²=20%），采用固定效应模型进行分析。结果表明：大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗组OI（PaO2/FiO2）明显高于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪治疗组，差异具有统计学意义（P=0.000，MD=31.88，95%CI：29.21～34.54）。见图18和19。

图17 排除编号为1、2、4和6的文献后SpO2比较的森林图Fig.17 Forest plot of comparison of SpO2 after excluding the study No.1，2，4 and 6

图18 OI（PaO2/FiO2）比较的森林图Fig.18 Forest plot of comparison of oxygenation index（PaO2/FiO2）

图19 排除编号为2，4，17和23的文献后OI（PaO2/FiO2）比较的森林图Fig.19 Forest plot of comparison of oxygenation index（PaO2/FiO2）after excluding the study No.2,4,17 and 23

2.3 发表偏倚

各项指标Meta分析纳入的研究数过少时，会导致漏斗图的检验能力下降，从而无法判断不对称性的真实性。根据Cochrane手册建议，当使用漏斗图进行发表偏倚评价时，各项指标Meta分析纳入的研究数应不少于10篇。对PaO2、OI（PaO2/FiO2）、呼吸机待机时间、MOF以及死亡率进行评定，漏斗图显示基本对称且分布于中上，说明本次Meta分析发表偏倚较小。见图20。

图20 漏斗图Fig.20 Funnel plots

3 讨论

目前，因重症肺炎在老年群体中的高致死率，已成为危害老年人健康的常见病症之一。近年来，盐酸氨溴索因具有良好的抗炎症作用以及肺部祛痰作用被广泛应用于重症肺炎的临床治疗中。有研究[29]表明，大剂量盐酸氨溴索对肺部具有良好的保护作用。但盐酸氨溴索的排痰能力较差，常规治疗时需配合振动排痰仪进行排痰处理。而振动排痰仪对呼吸道深处的痰液清除能力较差，导致痰液残留，极易引发二次感染。纤维支气管镜能够在可视条件下对气管分泌物进行有效清除，并能及时对气管及肺部的病变进行检测，已成为重症肺炎优先选择的治疗手段之一。

综合Meta 分析的结果，本文所选用的指标结果均表明，大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗效果明显优于正常剂量盐酸氨溴索联合排痰仪，显示了这种方法的优越性。为进一步评价使用大剂量盐酸氨溴索联合支气管镜治疗老年重症肺炎的效果，仍需要设计大样本的随机对照试验来进行验证。

本文也存在一定的不足：①个别指标的分析结果异质性较大；②虽然本研究采用系统的检索策略，但仍然存在漏检、灰色文献未检索等问题，可能使一些研究未被纳入，影响了资料的全面性，导致一定程度上的选择偏倚和发表偏倚；③对发表偏倚的分析仅为定性分析，不同人对结果判断都会有所不同，存在一定的主观性。