原发性气管副神经节瘤1例并文献复习

何培勇 刘建英

副神经节瘤(Paraganglioma)是起源于副交感神经节的肿瘤，大多数是良性肿瘤，按其主细胞对铬盐的反应，有嗜铬性和非嗜铬性之分，嗜铬细胞瘤是肾上腺髓质副神经节瘤的典型代表。副神经节瘤可发生于身体各个部位，以副神经节丰富区域居多，而发生于气管内的副神经节瘤罕见，目前国内外仅有近20例患者报道，现报道我院收治的1例气管副神经节瘤患者临床、影像学、病理学特征，回顾性分析相关文献并总结，以提高临床医生对气管副神经节瘤的诊疗。

临床资料

患者，女，45岁，因“咳嗽、咳痰6月”于2019年12月13日入院。6月前患者受凉后出现咳嗽、咳痰，为刺激性咳嗽，咳白色粘痰，加重时出现痰中带血，就诊于当地医院，予“抗炎”治疗症状可缓解。2周前再次出现咳嗽、咳痰，少量痰中带血，并出现咽部异物感，活动时感呼吸困难，就诊于当地医院行气管镜检查，提示支气管内新生物，病理结果示：(气管新生物)毛细血管瘤。为求进一步诊治，转入我院胸外科。

患者平素体健，否认“肝炎、结核、伤寒”等传染病史；无“高血压、糖尿病、冠心病”慢性疾病病史；无手术外伤史；无输血史及药物过敏史；无长期有毒物质及粉尘接触史；无吸烟饮酒史。查体：T 36.8℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压126/76mmHg。正力体型，急性病容，心肺腹查体无特殊。入院后辅助检查：血气分析：PH 7.374、PO294mmHg、PCO229.6mmHg，SPO293%(未吸氧)，降钙素原0.65ng/mL，血常规、生化全套、凝血功能、尿常规、肺癌三项、肿瘤五项、心电图、肺功能未见异常。胸部CT检查示：气管内见结节状软组织密度影，胸2椎体水平段气管腔内可见结节，大小约0.6cm×1.3cm，考虑血管瘤(图1a-d)。胸部MRI平扫：胸2椎体水平段气管内可见T1低信号，T2高信号影，考虑气管内新生物，纵隔内未见肿大淋巴结及占位(图2 a-b)。结合患者临床症状及辅助检查，气管肿瘤诊断明确，于2019年12月15日行经胸骨正中气管肿瘤切除术。术中所见：气管肿瘤：大小约4cm×1.5cm×0.3cm灰白色囊性壁样组织1块，内面见底部带蒂样息肉样包块，直径约1cm，表面光滑，切面灰白色实性，质软。术中冰冻结果示：(气管肿瘤)考虑间叶源性良性肿瘤，细胞增生活跃。术后石蜡病理结果示：符合气管副神经节瘤，局部细胞增生活跃，周围见淋巴结1枚，呈反应性增生改变。免疫组化：Vimentin(+)，CD56(+)，CgA(+)，Syn(+)，S-100(+)，GFAP(+)，CD99(±)，NF(-)，CD31(-)，CD34(-)，CD117(-)，melan-A(-)，SMA(-)，Desmin(-)，p63(-)，HMB45(-)，TTF-1(-)，CK5/6(-)，CK高(-)，CK低(-)，EMA(-)，CK广(-)，Ki-67(+、约3%)。特殊组织化学染色：PAS(-)(图3-4)。患者行外科手术切除肿瘤，术后恢复良好，未再出现咳嗽、咯血等症状。

图1 a-d胸部CT提示：胸2椎体水平段气管内见结节状软组织密度影，大小约0.6×1.3cm，增强后明显强化。

图2 a-b胸部MRI提示：胸2椎体水平段气管内可见T1低信号、T2高信号影，考虑气管内新生物，纵隔内未见肿大淋巴结及占位。

图3 局部细胞增生活跃，周围间淋巴结1枚，呈反应性增生 HE×40

图4 免疫组化CD56(+) HE×40

文献复习

以“气管副神经节瘤”或“支气管副神经节瘤”为检索词检索中文期刊网全网数据库、万方数据库、维普数据库，以“trachea”or “bronchus”AND“Paraganglioma”为检索词，检索Pubmed数据库，Ovid Medine数据库，谷歌学术数据库，检索时间为1956年1月1日至2019年12月25日。共检索到文献20篇，包括20例气管、支气管副神经节瘤患者，国内5例，国外15例，所有患者均有病理结果确诊。发病年龄范围8岁～77岁，多集中在成年患者，男性多于女性，仅有2例儿童病例。主要症状为咯血、呼吸困难、咳嗽，影像学主要表现为气管内软组织密度影，大小多集中在1cm～2cm，但与其他气管内良性肿瘤影像学表现无特异性。患者的治疗主要是外科手术和气管镜下治疗，肿瘤切除后预后良好。患者临床资料(见表1)。

讨 论

副神经节瘤(Paraganglioma，PGL)，是起源于副交感神经节的罕见肿瘤，由于神经节广泛存在，PGL可以在人体多个部位被发现，主要生长在神经节丰富的区域(如头、颈、甲状腺、纵隔、肾上腺等)，平均发病率3.5/100万[21]，原发性气管、支气管副神经节瘤更为罕见，1956年由Zeman首次报道[20]，目前仅有近20例患者的个案报道。由肾上腺髓质和肾上腺外副神经节引起的神经内分泌肿瘤分别称为嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，二者均是罕见的但独特的神经内分泌肿瘤，近四分之一患者是恶性的[22]。据我们检索文献可知，在气管及支气管副神经节瘤中，尚未有气道恶性副神经节瘤报道。但目前从病理学及遗传学角度认为，PGL具有一定的转移潜力，良性和恶性的PGL概念，应该被风险分层方法所取代，尽管目前研究认为副神经节瘤的某些病理特征(包括增殖活性、侵袭性增长、肿瘤巢较大以及粉刺样坏死)与转移风险增加有关，但仍然难以预测单个肿瘤的临床行为，并且尚未有认可和广泛使用单一风险分层方案[23]。大多数副神经节瘤是偶发性的，但目前认为至少有30%的副神经节瘤患者可能具有遗传突变，常见的是一种琥珀酸脱氢酶基因胚系突变，又以SDH蛋白亚型最常见[24]，SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和SDHAF2是已经报道的19种遗传异常中最普遍的，因此有学者建议根据当地资源和可用性，对所有副神经节瘤提供一定程度的基因检测[23]。儿童副神经节瘤与遗传综合征相关，遗传性神经节瘤在年轻时更常见，并与常染色体显性遗传模式相关，家族性神经节瘤通常见于SDH复合基因中，这些基因参与神经细胞的能量代谢[25]。在气管副神经节瘤中，本文收集到1例22岁女性检测到SDH突变[2]。

表1 20例气管副神经节瘤患者临床资料

发生于气道的副神经节瘤临床表现多态，不具有特异性，通常是良性肿瘤发病过程，多数无症状，偶然在胸部影像学检查中发现，有症状患者以咯血、呼吸困难、咳嗽为主要表现，还可有声音嘶哑、吞咽困难、胸痛等表现。我们分析气管副神经节瘤患者的临床表现与肿瘤的大小、生长部位和肺血管的关系密切。当肿瘤体积较大，阻塞气管、主支气管时，因气道阻塞、气道排痰不畅，临床表现为呼吸困难、阻塞性肺部感染，本例患者因瘤体较大阻塞气管，反复发生肺部感染，出现咳嗽、咳痰表现，院外经抗感染治疗症状可缓解。咯血是报道该病患者最常见的症状，可能与肿瘤同肺血管关系密切相关，从检索文献统计，60%(11/20)患者出现咯血，血供丰富的肿瘤在纤维支气管镜下易误诊为气管血管瘤，本例患者在院外纤维支气管镜及病理报告中均误诊为血管瘤。实验室检查对气管副神经节瘤诊断帮助不大。影像学检查是评估肿瘤大小、位置、血供的主要方法，需注意影像学表现难以与气管及肺旁其他良恶性肿瘤区分(如气管血管瘤、气管动静脉畸形等)，但可为术前肿瘤的评估提供有价值的信息。CT和磁共振成像是副神经节瘤定位和定性诊断的重要影像学方法，CT因其出色的空间分辨率及性价比，而优于MRI，在气管及肺部肿瘤更加适用。MRI则适用于纵隔、颅底、颈部副神经节瘤、术后手术夹以及限制放射线情况[26]。气管及肺旁神经节瘤的CT扫描显示稍低密度，增强期明显强化，磁共振成像的T1显示等密度或低信号，T2显示中等、高或不均匀的混合信号，DWI显示高信号，增强扫描，肿瘤实质表现出强化[27]。因气管副神经节瘤临床表现、体征、实验室检查及影像学表现均不典型，病理学仍是该病诊断的金标准。支气管副神经节瘤作为一种神经内分泌肿瘤，符合副神经节瘤病理特点，由主细胞和周围的神经鞘变异细胞即支持细胞构成，免疫组织化学染色，主细胞神经内分泌标记CD56(+)，CgA(+)，Syn(+)，支持细胞S-100(+)[4]。

在治疗上，由于气管副神经节瘤的血管和气管内组成，详细的手术应考虑血管栓塞，气管内激光光凝和电灼以及开放性手术切除。此外，儿童可以从包括放射学、内分泌学和遗传咨询在内的多学科方法中受益[1]。对于不可切除的恶性副神经节瘤，放化疗可提供有限的肿瘤和激素控制[22]。本文回顾性分析文献，多报道外科手术治疗(14/20),Wannaz L[3]等认为，气道副神经节瘤通常具有良好的血管形成，且副神经节瘤存在恶变风险，完全手术切除仍是标准治疗方法，认为位于气管膜部的肿瘤可在无环切除或直接吻合的情况下进行。P Muriana也认为增强CT可以评估肿瘤血供，在术前影像学检查或者纤维支气管镜下发现肿瘤丰富的血液供应，由于存在潜在致命性出血风险，应该避免在纤维支气管镜下进行活检，手术切除是对这些肿瘤进行最终诊断和确定治疗的主要手段[28]。在我们回顾文献中报道1例患者因肿瘤大出血致患者死亡病例。本例报告，患者因气管镜下及影像学提示血供丰富且肿瘤体积大，故选择外科手术治疗。但也有支气管镜下成功切除和激光治疗，术后恢复良好未见复发的病例报道，并且创伤小、术后并发症少[10]，因此，我们认为气管副神经节瘤患者可选择气管镜下治疗，在行支气管镜下处理前应该详细评估肿瘤出血风险，这需要更多临床病例来支持。对于位于深部支气管，孤立性肺旁副神经节瘤，难以与肺部肿瘤区分，合并严重咯血等危及生命症状时，电视辅助胸腔镜手术(VATS)，手术肺叶切除创伤小，术中冰冻活检确诊，应作为首选治疗，可行局部肺叶切除，术后并发症少。有学者提出副神经节瘤对放化疗敏感，有高局部的控制率，且没有严重的副作用，认为放化疗可作为首选治疗副神经节瘤的方案，目前已经评估了外部束放射疗法的效果，但是仅当局部疾病进展时才考虑使用外部束放射疗法，化疗方案的使用未获得一致批准，在恶性转移的副神经节瘤患者中有报道索拉菲尼的使用[29]。

气管、支气管副神经节瘤是少见的气道肿瘤，虽然副神经节瘤有恶性倾向，但目前在报道副神经节瘤均为良性肿瘤，此类患者的临床表现与肿瘤在气道的位置、大小、血供有关，临床表现、实验室检查、影像学特征均不具有特异性，病理学是诊断该病的金标准。早期瘤体较小可随访观察，若出现临床症状，可选择外科手术或支气管镜下局部治疗。