结核性脑膜炎的诊断与治疗进展

赵娟娟

【摘要】 结核性脑膜炎（TBM）是一种由结核分枝杆菌引起的脑膜非化脓性炎症，可继发于血行播散型肺结核及其他器官的结核。TBM在结核分枝杆菌感染性疾病中表现形式最为多样，具有较高的死亡率、致残率，TBM患者预后与诊断是否及时及治疗措施是否有效有着极为密切的联系。但由于TBM患者早期临床症状缺乏特异性，极易被患者忽视，误诊率和漏诊率较高，大部分患者在病情确诊时，基本错过了最佳治疗时间。因此及早寻求一种特异性高、敏感度高的实验室诊断方法，并实施有效的治疗，是改善TBM患者预后的关键。本文从TBM诊断展开综述，前者主要包括临床表现、脑脊液检查、微生物学诊断、分子检测诊断、免疫学诊断、影像学检查、脑脊液宏基因组测序技术，后者包括常用药物、抗结核化疗、CSF置换、小儿TBM治疗、手术治疗等多。

【关键词】 结核性脑膜炎 免疫学检查 生化检查 抗结核治疗 CSF置换

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.16.073 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）16-0-04

Progress in Diagnosis and Treatment of Tuberculous Meningitis/ZHAO Juanjuan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（16）： -183

[Abstract] Tuberculous meningitis （TBM） is a kind of non suppurative inflammation of meninges caused by Mycobacterium tuberculosis， which can be secondary to hematogenous pulmonary tuberculosis and tuberculosis of other organs. TBM has the most diverse forms in the infectious diseases of Mycobacterium tuberculosis， with high mortality and disability rate. The prognosis of patients with TBM is closely related to whether the diagnosis is timely and whether the treatment measures are effective. However， due to the lack of specificity in the early clinical symptoms of TBM patients， it is easy to be ignored by patients， and the misdiagnosis rate and missed diagnosis rate are high. Most patients basically miss the best treatment time when they are diagnosed. Therefore， the key to improve the prognosis of TBM patients is to find a specific and sensitive laboratory diagnosis method as early as possible and to implement effective treatment. This article reviews the diagnosis and treatment of TBM. The former includes clinical manifestations， CSF examination， microbiological diagnosis， molecular detection diagnosis， immunological diagnosis， imaging examination， CSF macrogenomic sequencing technology， and the latter includes commonly used drugs， antituberculous chemotherapy， CSF replacement， TBM treatment for children， surgical treatment and so on.

[Key words] Tuberculous meningitis Immunological examination Biochemical examination Antituberculous treatment CSF replacement

First-authors address： Nanning Fourth Peoples Hospital， Nanning 530023， China

結核分枝杆菌可通过血行或直接侵入患者脊髓、脑血管、脑神经、脑实质、蛛网膜、软脑膜等部位，引发非化脓性炎症[1-2]。结核性脑膜炎是较为严重的肺外结核病，如果诊断、治疗不及时，极易引发严重不良后果[3]。既往有研究表明：获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、恶性肿瘤、长期激素治疗、糖尿病、嗜酒、营养不良等均为结核性脑膜炎（TBM）的易感因素[4]。TBM患者早期临床症状不典型，随着病情的发生、发展，患者会出现脑膜刺激征及中枢神经系统症状，病情严重的患者会出现肢体截瘫、视力障碍、眼外肌麻痹、呼吸衰竭等，对其生命安全构成严重威胁[5]。据不完全统计：将近30%的TBM患者，在接受抗结核治疗后，仍旧会死亡。由此可见，及早的诊断至关重要[6]。本文主要针对TBM的诊断方法及治疗措施展开深入的分析，目的是最大限度地提高TBM早期诊断率，根据诊断结果及患者自身身体状况给予针对性治疗，尽可能降低TBM死亡率。

1 TBM诊断方法

1.1 临床表现

TBM临床症状多变但不典型，最常见的临床症状与体征为头痛头晕、癫痫发作、发热、颅内高压、局灶性神经功能缺损、意识障碍及脑膜刺激征阳性等。

1.2 脑脊液检查

可出现以下变化：（1）脑脊液压力增高，80%以上病例脑脊液压力>200 mm H2O，如果椎管阻塞，即便是存在脑积水，CSF的压力也不会升高。80%～90%TBM患者的CSF外观清亮，部分患者腦脊液淡黄色或呈毛玻璃样改变，放置数小时后可因纤维蛋白渗出增多而出现纤维薄膜，对诊断TBM有一定价值。（2）脑脊液细胞学检查：细胞数增多，TBM患者CSF中的白细胞数目一般在5×106/L以上，大部分患者白细胞数目在100×106～200×106/L，极少数患者超过1 000×106/L。而脑脊液细胞分析则发现随着疾病进展脑脊液中细胞出现由中性粒细胞增高为主到以淋巴细胞增高为主的演变过程，He等[8]的研究也证实了这一点。（3）脑脊液生化改变：脑脊液蛋白增高，糖及氯化物降低。脑脊液葡萄糖含量一般常低于2.5 mmol/L，其机制可能是炎症时细菌及白细胞对葡萄糖的利用增加，细菌毒素引起神经系统代谢改变等，导致糖由血向脑脊液转运发生障碍，脑脊液的糖减少。但单独一项糖量降低，不能诊断TBM，因为影响糖降低的因素有很多（如患者进食少等等）。脑脊液氯化物一般低于120 mmol/L，脑脊液氯化物降低比葡糖糖降低的指标灵敏，诊断意义比葡糖糖降低的意义更大，病程越长，氯化物越低，价值越大。脑脊液蛋白含量增高对于诊断、处理和预后观察具有重要作用。脑脊液蛋白一般在1～3 g/L以上，若发生椎管内蛛网膜粘连，蛋白质可明显升高，可高达10 g/L以上。在治疗TMB过程中出现脑脊液蛋白持续增高或长期不下降，提示预后不佳。（4）脑脊液中的ADA（腺苷脱氨酶）也是诊断TBM的重要指标，脑脊液ADA在结核性脑膜炎中具有较高的敏感性及特异性，为诊断结核性脑膜炎的有效指标的理论依据。但是ADA检测也存在一定的不足，例如并未有明确的ADA界定值，来区分细菌性脑膜炎与TBM，因此单纯ADA诊断TBM具有一定的局限性。有研究表明抗结核治疗前后，随着病情控制，脑脊液ADA水平也逐渐下降，对于结核性脑膜炎的预后有评价意义。（5）乳酸脱氢酶（LDH）：乳酸脱氢酶参与糖解过程，在体内分布广泛，其反应敏感，但特异性低，而LDH同工酶测定可显著改善其特异性，提高了在TBM中的诊断价值。

1.3 微生物学诊断

Ziehl-Neelsen抗酸染色及显微镜是对被感染器官的组织及体液中的抗酸杆菌进行检测，一直被临床认为是诊断结核病的主要手段。脑脊液涂片或培养出结核分枝杆菌目前是诊断TBM的金标准。以往有研究结核性脑膜炎脑脊液结核菌培养的阳性率约为28%。但显微镜对于细菌载量较高的结核病，诊断灵敏度在50%。虽然以标本进行结核分枝杆菌培养的灵敏度要明显高于显微镜，但所耗费的时间较长，液体介质至少需要10 d，而固本培养基所需要的时间也至少要8周。但在实际的诊断工作中，TBM患者并不能等待那么长时间，具有一定的局限性。

1.4 分子检测诊断

常规诊断方法速度慢，且灵敏度较低。Gene Xpert MTB/RIF属于PCR（实时定量聚合酶链反应）检测，同时可诊断利福平耐药相关突变。WHO（世界卫生组织）推荐，在疑似TBM诊断中，Gene Xpert是必不可少的诊断方法，但结果必须慎重，虽然结果为阳性时，可明确诊断为TBM，但出现阴性症状时，也不能排除TBM的可能。单纯分子检测方法并不能对TBM病情做出明确的诊断，仍旧需要临床结合影像学检查方法、临床症状等对TBM患者病情做出准确的诊断。脑脊液结核分枝杆菌DNA检查：用聚合酶链反应（PCR）技术检测脑脊液中结核分枝杆菌DNA，阳性率及特异性显著高于涂片、培养法，由于该方法具有高特异性但敏感性较低（以往有研究特异性及敏感性分别为100%及29.4%），在其他症状和影像等指标都不典型时，如出现脑脊液中TB-DNA阳性，则对帮助临床确诊TBM有决定性的意义。

1.5 免疫学诊断

IGRAs（γ干扰素释放试验）与结核分枝杆菌特异性抗原刺激被感染个体的T淋巴细胞产生IFN-γ的能力有着极为密切的联系。脑脊液中的IFN-γ含量在TBM早期诊断中具有重要价值，随着TBM患者病情加重，脑脊液中IFN-γ含量会逐渐增多。国内赵庆昌等[7]采用ELISA法检测47例结核性脑膜炎患者中γ干扰素水平明显高于其他体液，对结核性脑膜炎诊断灵敏度为100%，特异度96.2%，诊断符合率达98%。

1.6 影像学检查

影响学检查也是目前临床诊断TBM的重要手段。增强CT扫描下TBM主要表现为：基底脑膜渗出，出现上述影像学特征，提示TBM患者病情加重。但是头颅CT显示脑积水及脑梗死对于TBM的诊断缺乏特异性，因为在部分非感染性及感染性疾病的诊断中也具有类似于上述表现的影像学特征。MRI（磁共振成像）在TBM诊断中，也具有较高的准确性、特异性，对于合并脊髓结核的TBM患者，如果及时进行PET-CT扫描或MRI扫描，则极易被漏诊或误诊。

1.7 脑脊液宏基因组测序技术

脑脊液宏基因组测序技术（mNGS）是指对特定样品中的所有病原体基因进行高通量测序，可以高效、准确、快速地获得整个病原体。常规微生物检验无法检测出所以神经侵袭性病原体，但mNGS技术有助于脑炎、脑膜炎、TBM的诊断。目前我院跟第三方机构已经开始合作，相信未来mNGS技术将会逐渐解决TBM病原体鉴别的难题，推动感染病学、微生物学的发展。

2 TBM的治疗方法

2.1 常用药物治疗

目前，临床治疗TBM的常用药物包括乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺、利福平、异烟肼等。（1）异烟肼对于细胞内、细胞外活跃的、连续繁殖、接近静止的结核分枝杆菌具有较强的杀灭作用，早期给予异烟肼，可取得显著的杀菌效果，异烟肼容易透过血脑屏障，起效迅速[9]。传统成人用量异烟肼是0.6 g，所获得的疗效欠佳，近年来，随着临床对结核病及异烟肼的不断深入研究，发现异烟肼的每日用量可增加至900 mg。对于儿童，虽然对于异烟肼的排泄速度明显比成人快，但剂量也应该控制在10 mg/kg。异烟肼对于大部分TBM患者而言，是安全的，但偶尔也会出现周围神经病变、肝脏损害等不良反应。（2）利福平属于广谱抗生素，对于细胞内及细胞外的代谢较为旺盛，但不容易透过血脑屏障。CSF（脑脊液）中利福平的药物浓度是10%～20%。成人利福平的用量是450～600 mg/d，儿童利福平的用量是10～20 mg/d。空腹顿服。利福平常见的不良反应包括血小板减少、白细胞减少、流感样综合征、胃肠道反应、肾功能损害及肝功能损害等。（3）吡嗪酰胺可以自由的通过血脑屏障，对于酸性环境中生长缓慢的结核分枝杆菌，吡嗪酰胺具有显著的杀菌效果。成人吡嗪酰胺的用量是1.5 g/d，儿童吡嗪酰胺的用量是10～20 mg/d。吡嗪酰胺常见的不良反应是尿酸增高、肝脏损害、关节痛等。（4）链霉素属于氨基糖苷类药物，对于生长在碱性条件下的结核分枝杆菌具有显著的杀菌效果，不容易通过血脑屏障，TBM患者给予链霉素，CSF中的药物浓度仅仅在20%，成人链霉素的用量是0.75～1.0 g/d，儿童链霉素的用量是15 mg/d。肾脏损害及听觉神经损害是链霉素常见的不良反应。氨基糖苷类药物：阿米卡星是目前临床治疗TBM的常用糖苷类药物。需要注意的是阿米卡星静脉注射，进入血脑屏障的药物仅在20%～50%。有动物研究表明，阿米卡星组在鞘内注入后出现不同程度的肢体截瘫表现，动物试验证明动物肢体瘫痪产生是药物对中枢神经系统的毒性作用，故临床上不采用阿米卡星鞘内注药治疗。（5）乙胺丁醇是常用的抑菌药物，TBM给予乙胺丁醇后，CSF中的药物浓度在10%～50%，球后视神经损害是乙胺丁醇常见的不良反应。（6）喹诺酮类药物：左氧氟沙星、莫西沙星是目前临床治疗结核病的常用药物，目前临床也将其应用于TBM治疗中，主要作用于结核菌遗传物质的DNA复制过程中，出现解结及松弛现象，最终导致异常结核的出现，起到良好的抗结核杆菌作用。目前临床上对于难治TBM联合使用莫西沙星抗结核治疗取得较好效果，莫西沙星属于喹诺酮类第四代药物，其具有广谱抗菌作用，耐药发生率低等优势，其在中枢神经系统中可起到良好的抗菌功效，使颅内压下降，同时显著降低白细胞计数，对结核杆菌对大脑感染病灶的影响得以改善，降低蛋白质水平，保护血脑屏障。此外，莫西沙星的抗结核活性和血脑屏障穿透能力较强，可在血浆和脑脊液中以高浓度形式存在，与其他抗结核药物联用不易引起交叉耐药，可显著提高临床疗效，改善脑脊液各指标水平。（7）利奈唑胺作为近年新研制而成的噁唑烷酮类抗菌药物，由于具有较其他抗菌药物特殊的药理作用，因此与其他抗菌药物合用能够避免交叉耐药的问题发生，并且在体外也有避免出现细菌耐药的情况，其对体内外结核分枝杆菌活性均有较强的抑制作用，近年来也被应用于耐药结核、难治结核性脑膜炎治疗中，可有效改善TBM患者脑脊液等各项指标，但由于利奈唑胺价格昂贵、不良反应较多，导致利奈唑胺在TBM治疗中的具体剂量、疗程等均存在一定争议。（8）糖皮质激素：地塞米松及强的松等均为临床治疗TBM的常用药物，早期使用地塞米松冲击后改为强的松口服，发挥良好的非特异性抗毒、抗炎作用，减少炎性物质渗出，减轻结核分枝杆菌变态反应对机体造成的损伤。糖皮质激素不可长期使用，应根据患者具体病情，严格控制治疗疗程。

2.2 抗结核化疗治疗疗程

近年来，随着临床对TBM及化疗药物的不断深入研究，发现两种或两种以上的化疗药物联合，在TBM治疗中可取得理想的治疗效果[10-11]。目前，WHO推荐的抗结核化疗方案为2E（乙胺丁醇）H（异烟肼）R（利福平）Z（吡嗪酰胺）/4HR。CDC（疾病控制中心）、ATS（美国胸科）推荐TBM的疗程至少要在4个月[12]。目前，我国主张的TBM治疗疗程是12～18个月，强化期一般在3个月以内，部分学者认为可以延长至4～6个月，甚至9个月[13]。

2.3 CSF置换

CSF置换、鞘内给药是当前临床治疗TBM的重要手段，对于合并颅内压升高的患者，可适当放液，可有效降低颅内压，引出浓度较高的蛋白质脑脊液，进而达到缓解呕吐、疼痛等症状的作用[14-16]。CSF置换还具有清晰的作用，可持续性的降低脑脊液中蛋白浓度，改善脑脊液微循环，防止颅底蛛网膜粘连[17-18]。腰麻穿刺成功之后，先测量脑脊液压力，放出4～5 ml的脑脊液，注入等量的生理盐水，将其作为置换液，如此反复重复3～4次，每次置换间隔10 min左右，置换完成之后，鞘内注入地塞米松、异烟肼等抗结核药物，可直接作用在软脑膜、脑室内膜，促使蛛网膜下腔、脑池中走形的血管、颅神经局部药物浓度增高，降低TNF-a（肿瘤坏死因子）、CRP（C反应蛋白）等炎症介质水平，减轻机体炎症反应[19-21]。

2.4 小儿TBM治疗

TBM是小儿结核病中极为严重的一种，一般在初染结核后1年内发生率最高，在3岁以内的婴幼儿中具有较高的发病率，占60%左右。目前，临床治疗小儿TBM的方法有抗结核治疗、糖皮质激素、对症治疗等[22-23]。其中抗结核治疗常常使用链霉素、吡嗪酰胺、利福平、异烟肼等药物，强化期疗程在3个月，巩固期治疗：继续使用异烟肼和利福平，如不能使用利福平，可改为EMB，疗程9～12个月，其中异烟肼为最主要抗结核药物，整个疗程自始至终应用，疗程1～1.5年，或脑脊液正常后不少于半年。地塞米松是常用的糖皮质激素，由于激素有抗炎、抗过敏、抗毒和抗纤维变性的作用，可使中毒症状及脑膜刺激症状迅速消失，降低颅内压及减轻和防止脑积水的发生。对症治疗则包括降颅压、止痉、降温、纠正水电解质紊乱等。联合鞘内注药及脑脊液置换术等等治疗措施[24-26]。

2.5 手术治疗

TBM患者出现以下指征，应及时进行手术治疗：（1）颅内出现孤立的、体积较大的局限性病灶，且具有明显的占位效应。（2）内科治疗无效，出现梗阻性脑积水者，且病情以进行性加重为主。（3）合并严重颅神经损害，例如存在听力障碍、失明等，病灶离脑干的位置较近，患者呼吸循环中枢受到影响者。（4）合并顽固性癫痫者。目前手术治疗手段主要有：（1）侧脑室引流：使用于急性脑积水用其他降颅内压措施无效或疑有脑疝形成时。（2）分流手术：部分重症患者脑底脑膜粘连梗阻发生梗阻性脑积水时，侧脑室引流只能起到对症治疗作用，可考虑采用脑室脑池分流术。

当前，临床对于TBM的发病机制尚不明确，普遍认为遗传及细菌感染在TBM发病中具有重要位置。近年来，随着我国医疗科技的飞速进步，TBM的诊断及治疗均取得了较大进展，但获益的患者仍旧较少，病情诊断延误是导致TBM患者预后较差的重要因素，故仍旧需要临床进一步增加对TBM的研究，寻求一种新的检测方法，最大限度提高TBM诊断准确性、特异性、敏感性。目前，对于抗生素在TBM治疗中的具体给药方案，报道仍旧较少，故还需要临床进一步加强对TBM具体药动学、药效学的研究，对于药物的暴露应答关系、作用靶点等进行深入的探索，进行科学、有效的治疗。对于内科治疗无效的患者，应及早实施手术治疗，最大限度提高TBM生存率，降低死亡率。随着我国越来越多分子生物学在结核病诊断中的应用、推广，例如脑脊液GeneXpert MTB/RIF检测，脑脊液TB-DNA检测以及脑脊液宏基因组测序技术等对TBM的诊断、治疗问题可得到更好的解决。另外，合作联盟及团队合作一定程度上可促进TBM诊断、治疗工作进行，制定最佳的治疗方案。

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（收稿日期：2020-03-31） （本文编辑：郎序莹）