阿片类药物调节机体免疫系统的研究进展

耿仕涛，张尊月，陈 欣，李连富，王昆华

（1.昆明医科大学国家卫健委毒品依赖和戒治重点实验室，云南 昆明 650032；昆明医科大学第一附属医院2.胃肠与疝外科，3.科研实验中心，云南 昆明 650032；4.云南省戒毒管理局，云南 昆明650000；5.云南省第六强制隔离戒毒所，云南 德宏 678400）

阿片类药物如海洛因和吗啡等的滥用仍是一个世界范围内普遍存在的问题，其使用会对机体先天性免疫和适应性免疫系统造成不良影响，最直接的后果就是引起免疫抑制，增加艾滋病和乙型肝炎等病毒的感染及传播几率，同时会诱发各种严重并发症［1］。另外，阿片类药物滥用导致的免疫功能紊乱可能是戒断后复吸的重要原因，但其机制仍不清楚。本文就阿片类药物滥用患者免疫功能改变作简要综述，为后续研究提供理论基础。

1 阿片类药物滥用对免疫系统的影响

阿片类药物对人体的免疫系统损害严重，对非特异性免疫、体液免疫、细胞免疫和红细胞免疫都有不同程度的损害，具体表现为免疫细胞增殖异常、活力下降和细胞因子的异常表达［2］。造成这种影响的机制目前有2种，其一是通过与细胞上阿片类受体结合，直接发挥作用；其二是通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的下游通路，从而在外周和交感神经系统产生免疫抑制作用［3］。

由于阿片类药物对免疫系统的影响，滥用者合并感染的发病率较高［4］，其中以艾滋病毒和肝炎病毒感染最常见［5］。其主要原因可能为阿片类药物直接或间接作用于免疫系统，削弱了先天免疫和适应性免疫［6］；同时，抗病毒细胞因子如干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）在T细胞和单核细胞中的表达也受到抑制［7］，进一步促进了感染性疾病如肝炎和艾滋病的发生。SIMONOVSKA等［8］的研究证实了阿片类药物会破坏免疫系统，从而削弱宿主防御机制（包括体液免疫和细胞免疫），并增加对细菌和病毒感染的易感性。

1.1 体液免疫及细胞免疫的变化

体液免疫与细胞免疫是人体两大防线，对机体抵御外物至关重要，任何一道防线受损，都会导致免疫力下降，增加感染风险。

阿片类药物对人体体液免疫损害非常明显，会引起抗体和补体产生的变化，从而导致体液免疫的改变。阿片类药物影响B细胞的活化及功能，导致IgA，IgG和IgM高于健康人群，但是，补体C3和C4以及循环免疫复合物均较健康人群无显著差异［9-10］。BROWN等［11］通过检测海洛因成瘾者外周血中抗体表达，发现IgM明显升高，部分IgG升高，IgA变化不明显。随后的研究发现，成瘾者体内B细胞核抗体分布显著异于健康人群，B细胞数量增加，IgG3和IgG4明显升高，同时总IgM和艾滋病病毒包膜特异性IgM也有所增加［12］。ZHANG等［13］对吗啡成瘾小鼠的淋巴细胞进行详细的分析发现，B细胞和骨髓中B细胞前体细胞数量均减少。阿片类药物能诱导体液免疫的异常，而关于阿片类药物如何调节体液免疫，目前的研究认为该类药物可引起多组织和器官的抗原结构变化，引起自身免疫反应，进一步影响抗体和相关复合物的产生［9］。

除上述的体液免疫外，阿片类药物同样调节细胞免疫，主要表现为：自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）活性降低；T细胞对丝裂原的反应下降；中性粒细胞和巨噬细胞吞噬和杀菌活性降低；巨噬细胞、小胶质细胞及星形胶质细胞产生细胞因子和趋化因子的能力降低等［13］。在阿片类药物导致的细胞免疫变化中，对T细胞的调节作用最显著，能抑制T细胞的增殖、分化及功能。阿片类药物可通过阿片受体直接作用于T细胞，抑制T细胞增殖，表现为脾和淋巴结中幼稚、记忆及效应CD4+T和CD8+T细胞均明显降低。此外，阿片类药物会影响T细胞的分化，可使T细胞极化为2型辅助性T细胞（type 2 helper T cell，Th2），Th1和Th2比例失调，白细胞介素4（interleukin-4，IL-4）和IL-5的产生增加，IL-2和IFN-γ降低［14］。进一步的研究发现，海洛因等阿片类药物滥用者外周血中调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）数量增加，而Treg会抑制CD3+CD4+T细胞的增殖，导致机体免疫能力降低［15-16］。最近的一项研究评估了吗啡对健康人免疫功能和细胞因子产生的影响，结果显示，吗啡会抑制CD4+T细胞分泌IL-2和降低CD8+T细胞产生IFN-γ，同时能抑制多种细胞因子的表达［17］。这种抑制作用的产生是因为阿片类药物抑制了成瘾者活化T细胞的NF-κB信号转导，并且这种抑制作用还伴随着IL-10水平的升高和CD4+Th17细胞分泌IL-17的减少，提示Th17/Treg失衡可能与阿片类药物成瘾抑制CD4+T细胞NF-κB活性有关［18］。而关于阿片类药物对T细胞免疫功能的抑制作用的具体机制还需要进一步探索。

此外，阿片类药物可直接抑制巨噬细胞和粒细胞等吞噬细胞摄取调理病原体的能力，降低趋化性及其产生细胞因子的能力，从而影响细胞免疫功能［14］。同时，阿片类药物能显著降低人类NK的细胞毒性［19］。但不同阿片类药物之间存在差异，可能是因为阿片类药物对NK细胞活性的抑制主要是通过阿片受体的激活介导的，而不同阿片类药物作用于不同受体，导致这种差异的出现。总之，阿片类药物能通过不同机制影响免疫细胞的功能，使细胞免疫受损。体液免疫和细胞免疫的受损，会增加机体感染的风险，这也是艾滋病、病毒性肝炎和肺结核等感染性疾病在阿片类药物滥用者中占较高比例的重要原因。

1.2 细胞因子的变化

细胞因子作为免疫系统的重要组成部分，参与免疫应答与免疫调节，具有广泛的生物学活性。研究还发现，阿片类药物除了通过直接影响免疫细胞破坏免疫功能之外，许多细胞因子也会发生改变。TOMESCU等［20］发现，细胞因子的变化伴随着免疫细胞功能的紊乱，如树突细胞和NK细胞激活显著增加。这些发现都表明，细胞因子的变化会间接导致免疫稳态的改变。

细胞因子调节体液和基于细胞的免疫反应之间的平衡，并且它们调节特定细胞群体的成熟、生长和反应能力。阿片类药物会破坏细胞因子的平衡，进一步造成免疫功能的失调，形成恶性循环。有研究比较了阿片类药物包括海洛因和吗啡使用者与健康对照者体内细胞因子的产生，发现阿片类药物成瘾者IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α/β（tumor necrosis factor-α/β，TNF-α/β）和IFN-γ水平显著减少，而IL-10水平与正常人群差别不明显［17，21-22］。另有研究结果则显示，海洛因成瘾者细胞因子TNF-α、转化生长因子 β、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10和IFN-γ水平显著增加［10，23-24］，提示阿片类药物成瘾者存在细胞因子产生异常。已有研究证实，阿片类药物可能主要影响Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）依赖性细胞因子的产生，通过与TLR2/4结合激活TLR信号通路，增强NF-κB表达，释放促炎性细胞因子［14，22］。

长期使用阿片类药物导致细胞因子异常变化，其特征是血浆促炎细胞因子（IL-1β，IL-6，IL-12，TNF和IFN-γ）和抗炎细胞因子（IL-4，IL-10和IL-13）的平衡被破坏。机体细胞因子的这种变化必然会导致机体免疫细胞的差异性分化，引起免疫功能的紊乱，增加了阿片类药物滥用者对各种病原菌的易感性。

2 阿片类药物滥用对中枢神经系统免疫功能的影响

阿片类药物对免疫功能的调节主要通过4种途径：直接作用于免疫细胞、对下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节、对交感神经活动的调节和对其他部位如中枢免疫系统的调节［25］。阿片类药物对中枢神经系统免疫功能的影响是通过激活其主要的免疫活性细胞小胶质细胞，诱导细胞因子、趋化因子以及炎症介质的释放，包括IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α及环氧合酶2，导致炎症及免疫抑制［26］。NERI等［27］报道了海洛因会诱导中枢神经系统炎症反应和细胞因子释放，氧调节蛋白150、环氧合酶2、热休克蛋白70、IL-6和IL-15细胞因子以不同的表达模式过度表达。而这些细胞因子的产生是由NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径的激活导致［28］。动物实验表明，阿片类药物通过与TLR4结合诱导中枢神经系统小胶质细胞活化，激活下游细胞内信号转导途径，增加P38 MAPK磷酸化和促炎性细胞因子mRNA表达的上调，导致细胞因子的释放［29］。另外，阿片类药物还会改变小胶质细胞激活γδT淋巴细胞的能力，IFN-γ和抗原特异性细胞毒性均明显受损［30］。

阿片类药物会降低神经胶质细胞的生长速率，抑制胶质细胞增殖，如吗啡诱导的胱天蛋白酶3通过糖原合酶激酶3β和P38 MAPK信号通路参与了小胶质细胞的凋亡，导致小胶质细胞增殖减少，减弱免疫功能［31］。另外，星形胶质细胞的增殖也受到阿片类药物的影响。研究发现，吗啡会诱导多个脑区核团中星形胶质细胞的增殖减少，与细胞外调节蛋白激酶磷酸化上调［32］、蛋白激酶C［33］和钙调蛋白途径有关［34］。总之，阿片类药物诱导的中枢免疫信号可以直接或间接的影响胶质细胞的功能，导致星形胶质细胞趋化因子受体和激活标记物的表达增加以及炎性介质的释放，而小胶质细胞的激活也会导致炎性介质的释放和细胞表面受体的上调，在增强神经兴奋性的同时，中枢免疫系统也发生紊乱［28］。

阿片类药物可以通过破坏神经系统不同脑区的免疫调节功能间接抑制NK细胞活性和淋巴细胞增殖等免疫反应［35］。研究表明，伏隔核（nucleus accumbens，NAC）在海洛因和吗啡介导的免疫效应中起到重要的作用，阿片类药物通过激活NAC多巴胺D1受体的神经途径抑制NK细胞的活性，NAC多巴胺能输入与阿片类药物诱导的免疫抑制密切相关，提示阿片类药物诱导的多巴胺D1受体激活增加可能与其滥用者的免疫异常直接相关［36-37］。大脑基底外侧杏仁核（basolateral amygdala，BLA）和NAC是阿片类药物诱导的条件性免疫调节所必需的另外2个大脑区域［31］，SZCZYTKOWSKI等［38］的实验表明，阿片类药物导致的条件性免疫抑制需要BLA、NAC和腹侧被盖区组成的特定边缘神经回路的完整性。

此外，海马可能在海洛因等阿片类药物诱导的条件性免疫改变中发挥作用，而这种作用的发挥可能与海马中IL-1β的活性相关。研究证明，海马是介导阿片类药物诱导条件性免疫调节神经回路的另一个必要组成部分，并且海马背侧的IL-1β在阿片类药物诱导的条件性免疫调节中起重要作用［39］。LEBONVILLE等［40］发现，在海马区阻断IL-1受体可干扰海洛因等阿片类药物诱导的条件性免疫抑制的获得，进一步揭示了阿片类药物诱导的条件性免疫抑制的获得需要海马中IL-1的参与。BLA和伏隔核功能完整性对于阿片类药物条件性免疫抑制是必要的，HUTSON等［41］报道了IL-1在这2个脑区中的作用，其中BLA中的IL-1信号通路是海洛因等阿片类药物诱导的条件性免疫抑制所必需的。综上可知，中枢神经系统中许多脑区IL-1的表达在阿片类药物诱导的条件性免疫反应中起着重要作用，并且可能是使阿片类药物使用者的免疫功能正常化的干预靶点。

研究发现，海洛因等阿片类药物会改变大脑相关区域的温度［42］以及神经递质和脑源性神经营养因子的表达［43］，而这些改变是否会介导阿片类药物滥用者免疫功能的变化，目前仍在探索中。

3 阿片类药物滥用对肠道菌群调控的免疫功能的影响

肠道是机体与外界环境接触最为密切的组织之一，也是机体最大的免疫器官，肠道中共生着大量的菌群，这些菌群在人体免疫、内分泌和神经等生理功能的发挥以及诸多疾病的发生中扮演重要角色［44-45］。肠道菌群对免疫系统的发展起关键作用。许多研究都证实，肠道菌群能影响宿主免疫，例如分节丝状菌（segmented filamentous bacteria，SFB）能诱导Th17细胞的分化［46］，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和梭状芽孢杆菌属（Clostridium）能诱导Treg分化，抑制Th17和Th1细胞分泌相关细胞因子［47-48］。此外，肠道菌群释放的某些代谢物质也可调控Treg，Th1，Th2和Th17等免疫细胞的发育与分化［49-50］。

阿片类药物滥用常伴免疫功能紊乱，在滥用者外周血中常会发现多种免疫细胞的改变，而肠道菌群参与了外周免疫反应的调节［51］。阿片类药物会引起肠道菌群组成和功能的改变［52-54］，并且失调的肠道菌群导致TLR激活可能是机体免疫紊乱的主要原因之一。研究显示，吗啡能通过激活TLR2/4，诱导IL-17A和IL-6持续上调，IL-17A的过度表达破坏肠道屏障功能，导致肠道细菌移位，激活外周免疫反应，造成细菌持续传播和持续全身炎症［55-56］。最近的研究也证实，阿片类药物能引起肠道菌群失调，并且能选择性诱导革兰阳性肠道细菌移位，以葡萄球菌属和肠球菌属的变化最为显著［57］。事实上，革兰阳性和革兰阴性肠道细菌及其产物都能激活免疫细胞和肠神经胶质细胞上的TLR［58］，诱导细胞因子和趋化因子的产生，破坏免疫细胞功能，造成机体免疫功能紊乱。

阿片类药物会导致免疫反应失调、肠屏障通透性增加、肠道细菌移位、肠道感染风险增加和肠源性败血症［59］。WANG等［60］报道，阿片类药物会引起肠道内稳态失调，表现为肠道菌群改变，肠上皮屏障功能完整性受损，免疫反应失调。进一步的分析发现，阿片类药物诱导的肠道菌群失调具有明显的特征，包括与致病相关的菌群显著增加，与应激耐受相关的菌群减少，其中粪肠球菌的扩张与阿片类药物导致的肠道功能障碍密切相关［52］。此外，通过比较阿片类药物滥用者与健康人群的肠道菌群发现，异普雷沃菌属（Alloprevotella）、梭状芽胞杆菌属（Clostridium ⅪⅤa）、罗斯拜瑞菌属（Roseburia）、阿利斯泰伯菌属（Alistipes）和帕拉普雷沃菌属（Paraprevotella）的数量发生了明显改变，同时，拟杆菌属（Bacteroides）和普雷沃菌属（Prevotella）的丰度可作为阿片类药物成瘾的潜在生物标志物［54］。值得注意的是，这些改变的菌群对机体先天性和适应性免疫都具有一定的调节作用，并且这些菌群的代谢产物的平衡有助于维持强有力的免疫监视和耐受［61］。尽管目前已明确阿片类药物会导致肠道菌群的改变，但关于阿片类药物诱导的肠道菌群失调如何导致免疫紊乱还需要进一步的探索，其可能机制见图1。

图2 阿片类药物滥用者肠道菌群调控免疫功能的可能机制［52-55，57-58，62］.IL：白细胞介素；Th：辅助性T细胞；Treg：调节性T细胞；

综上所述，阿片类药物能诱导肠道菌群失调，而肠道菌群调控肠道黏膜及外周免疫功能，通过特定的分子模式诱导产生多种炎性细胞及炎性因子，进而影响肠黏膜屏障的通透性，导致肠道菌群移位。考虑到阿片类药物导致的异常免疫反应与肠道菌群失调存在相关性，利用菌群移植或益生菌干预恢复肠道菌群的组成有望成为恢复免疫功能的重要治疗措施。

4 结语

阿片类药物通过不同调节机制对滥用者机体的免疫系统造成破坏，引起免疫功能紊乱。阿片类药物导致的免疫抑制增加了各种感染性疾病的发生率，如艾滋病的蔓延、肝炎及肺结核的高发生率等。同时，免疫功能的改变同样会影响阿片类药物的成瘾与戒断。但阿片类药物调控机体免疫系统的具体机制目前仍不清楚，因此研究其具体调控机制，将会为阿片类药物成瘾机制及后续的戒断治疗更好的提供理论基础。