4-氯-2'-氨基联苯的合成新工艺

顾旻旻，尹 凯*，柴华强，于 江，吴 浩

(浙江南郊化学有限公司，浙江绍兴 312369)

啶酰菌胺(boscalid)是德国BASF公司研究开发的一种新型的酰胺类杀菌剂[1]，是线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂。该剂作用机制独特，与其他农药不容易产生交互抗性[2]。此外，其杀菌谱较广，能有效地防治白粉病、灰霉病和根腐病等多种病害，其生态友好，对作物安全，是一种具有较好的市场前景的新型杀菌剂。

4-氯-2'-氨基联苯是合成啶酰菌胺的重要中间体，也是啶酰菌胺合成的难点和关键之一。根据文献报道，2-氨基-4'-氯联苯的合成路线较多，主要有以下几种：⑴ 以苯胺、4-氯苯肼为原料，乙腈为溶剂，二氧化锰为催化剂，得到目标产物[3]。此路线反应收率很低，且反应过程中要加入大量的苯胺和二氧化锰，会产生大量的三废，三废处理困难且成本很高。⑵ 以邻氯硝基苯为原料，与对氯苯硼酸进行偶联反应后，在缩合剂的作用下，与2-氯烟酸反应，得到目标产物[4]。此路线缩合剂成本较高，且后处理困难。⑶ 以邻碘苯胺为原料，与对氯苯硼酸进行Suzuki反应，得到目标产物[5]。此路线原料成本较高，不适合大规模生产。⑷ 以邻氯硝基苯为起始原料，与对氯苯硼酸进行偶联反应后，再经过铁粉还原，得到目标产物[6]。此路线中铁粉容易造成三废污染，且还原过程中，脱卤现象较严重。

针对以上几种工艺存在的问题，笔者尝试了新的合成路线，成功解决了以上路线中较为突出的问题，并取得了一定的效果。以邻溴硝基苯为原料，经过加氢还原，再与对氯苯硼酸进行偶联反应，合成目标产物4-氯-2'-氨基联苯，总收率可达95%以上，含量98%以上。

图1 4-氯-2'-氨基联苯的合成新路线

1 试验部分

1.1 仪器

高效液相色谱仪(Agilent 1260)；气相色谱仪(Agilent 7820A)；旋转蒸发仪(RE-52C型，上海亚荣生化仪器厂)；数字熔点仪(WRS-1A型，上海精密科学仪器有限公司)；循环水式真空泵(SHB-I型，郑州予华仪器厂)。

1.2 试剂

2-溴硝基苯，山东鲁科化工有限责任公司；铈改性镍催化剂、氢气、钯催化剂，浙江林江化工股份有限公司；对氯苯硼酸，北京格林凯默科技有限公司；其他涉及的试剂和溶剂均为试剂级。

1.3 试验方法

1.3.1 2-溴苯胺(3)的合成

在1 L高压釜中投入2-溴硝基苯60.6 g、铈改性镍催化剂3.1 g和甲醇400 g以及水100 g。氮气置换后，通入氢气保持压力2 MPa、温度70 ℃反应3 h。转化合格后，过滤，滤液减压蒸馏回收甲醇，残液用甲苯萃取后，减压蒸馏浓缩得到2-溴苯胺50.05 g，纯度99%，收率97%。

1.3.2 4-氯-2'-氨基联苯(1)的合成

在反应釜中，依次加入231 g甲苯、144 g水、45.5 g(含量99%)4-氯苯硼酸、50.05 g(含量99%)2-溴苯胺和63.4 g碳酸钾，氮气置换3次后，加入0.09 g PdCl2(dtbpf)，升温至65～75 ℃反应3 h后，取样检测合格后，过滤回收催化剂套用(催化剂不溶于甲苯和水，故而将反应物料进行过滤，回收的催化剂可进行套用)，水滤液静置1 h，分层，除去水层。有机层升温回流带水，至温度110 ℃左右，无明显水滴后停止带水，得到4-氯-2'-氨基联苯，纯度为97%，收率 98%。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ: 7.45(d,2H, J =10.3 Hz), 7.42(d, 2H, J=10.4 Hz), 7.33 (d, 1H,J=9.6 Hz),7.14(t, 1H, 10.4 Hz), 6.83(t, 1H, 9.7 Hz),6.71 (d, 1H, J=9.8 Hz), 4.58(s, Cl, 2H, NH2)。

2 结果与讨论

2.1 加氢还原催化剂的选择

此步骤以2-溴硝基苯为原料，甲醇和水作为溶剂，在催化剂作用下进行加氢反应，主要研究了在相同条件下，不同催化剂在反应过程中对脱卤的抑制效果，结果见表1。

表1 催化剂对脱卤的抑制效果

由表 1可以看出，Ni(R)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2及铈改性镍催化剂对脱卤的抑制作用不同，且差异非常大，其中铈改性镍催化剂的抑制效果最佳，所以最终选择铈改性镍催化剂作为加氢还原反应的催化剂。

2.2 偶联反应条件的优化选择

Suzuki-Miyaura偶联反应的条件为 2-溴苯胺(0.29 mol，1.02 equiv)、4-氯苯硼酸(0.285 mol)、碱(0.46 mol, 1.62 equiv)、催化剂，3 h、N2、75 ℃。

对于此反应，研究了不同催化剂和碱对反应收率以及反应时间的影响(表2)。

表2 Suzuki-Miyaura偶联反应条件优化选择

从表2可以看出，碱的种类对反应收率的影响比较大，其中K2CO3对应的收率最高，且碳酸钾成本较低，因此，最终选择了K2CO3作为Suzuki-Miyaura偶联反应的碱。此外，笔者研究了 PdCl2(dtbpf)、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh)3Cl2及 Pd(PPh3)45种常用的偶联催化剂对反应收率的影响，由表2可知5种催化剂对反应收率的影响不同，其中以PdCl2(dtbpf)效果最佳，所以选择PdCl2(dtbpf)作为这步偶联反应的催化剂。

3 结 论

笔者以邻溴硝基苯为起始原料，经过还原，再与对氯苯硼酸发生 Suziki偶联反应，合成 4-氯-2'-氨基联苯，总收率95%以上，含量98% 以上。此路线与其他文献报道的方法相比具有如下优点：⑴ 原料价格便宜，操作简单方便；⑵ 脱卤抑制效果极佳；⑶ 总的收率有明显的提高，产品的纯度更高；⑷ 用2-溴硝基苯合成 2-溴苯胺，可以缩短步骤，同时避免硝化等危险工艺步骤，同时在一定程度上，降低三废的产生，安全系数更高。