浅谈肝细胞癌的诊治与预防

□陈宗凯

肝细胞癌（HCC）是我国常见恶性肿瘤，其发展与肝硬化（炎症和纤维化引起的慢性肝损伤）、乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、酗酒和代谢综合征有关。此外，还与吸烟和黄曲霉素B1摄入（一种存在于食物中的真菌致癌物，与肿瘤抑制基因TP53的突变有关）有关。本期我们来谈一下HCC的诊治与预防。

HCC的监测、诊断与分期

1.HCC的监测

当HCC出现症状时大多已是晚期，患者通常在几个月内死亡。然而，HCC有一个较长的亚临床过程，这为早期发现HCC提供了机会。大量证据表明通过监测发现的HCC比症状明显后诊断出来的病例更有可能治愈。考虑到监测的潜在好处与潜在危害之间的关系，显然利大于弊。好处包括早期发现和可能治愈HCC，而避免一些额外的检查和不必要的干预。超声是监测技术之一，但是对于监测生物标志物仍然存在争议。生物标志物可能提高早期发现率，但与单用超声检查比较，目前还没有证据表明可以提高治愈率。通常使用的血清生物标志物甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（DCP）和甲胎蛋白异质体（AFP-L3）常与晚期肝癌相关，因此理论上不适合监测早期疾病。在这些方法中，AFP是使用最广泛的方法，但其使用仍存在争议。如果是高危患者，其理想的监测间隔时间为6个月，每3个月检测一次并不能改善预后。

2.HCC的诊断

参与监测计划的患者通过腹部超声诊断出肝脏出现新的结节，并通过影像学方法或微创活检确诊。这些患者通常处于HCC早期，尚无症状。相反，未参与监测计划的患者被诊断时通常处于晚期阶段，肿瘤较大，有症状或有门静脉侵犯。症状包括体重减轻、厌食、腹部不适或与晚期肝功能障碍有关的体征。可以用非侵入性方法（影像学）或侵入性方法（活检）进行诊断。

如果在肝硬化患者中发现病灶，造影剂成像（CT或MRI）显示：与肝脏其他部位相比，肝肿瘤在动脉期呈均匀或不均匀明显强化，门静脉期和平衡期强化低于肝实质，再结合临床和其他检查就可以确诊HCC，而不需要进行活检。需要说明的是，影像学方法只适用于HCC发生风险较高的人群，而没有HCC发生风险的患者及大多数没有肝硬化的患者都需要进行活检。在高危患者中，对于＞1 cm的肝结节，建议在3个月后进行超声随访；对于 ＞1 cm的病变，HCC的影像学特征可以确定诊断；如果在两种影像学技术（CT和MRI）中至少一种不典型，建议进行肝穿刺活检。早期HCC病变影像学特征可能不典型，诊断较为困难，因此需要进行活检。

病理诊断是HCC诊断的金标准，一般通过肝活检标本和肝切除标本进行诊断。肝活检病理有其固有的局限性，敏感性在70%至90%之间，可能会漏掉一些小的病变，从而产生假阴性结果。此外，在早期肝癌中，肝癌细胞形态学改变可能很小，因而不易明确诊断。在这种情况下，使用特殊的病理染色有助于确诊。例如，HCC细胞表达人磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC-3）、谷氨酰胺合成酶、热休克蛋白70和网格重链蛋白，这4个标记中可能有2个为阳性。此外，比较肿瘤和周围非肿瘤肝脏的活检标本可能有助于突出恶性肿瘤的早期特征。对活检后仍无法诊断的可疑病变患者，应予以密切监测，必要时需再次活检。

3.HCC的分期

根据病人的一般情况、肝肿瘤及肝功能情况，我国结合自己的具体国情及实践积累建立了肝癌的分期方案（China liver cancer staging，CNLC），具体分期如下：

CNLC Ia期：体力活动状态（performance status，PS）评分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤直径≤5cm，无血管侵犯和肝外转移；

CNLC Ib期：PS评分0～2分，肝功能Child-PughA/B级，单个肿瘤直径 ＞5cm，或2～3个肿瘤最大直径≤3cm，无血管侵犯和肝外转移；

CNLC IIa期：PS评分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，2～3个肿瘤最大直径 ＞3cm，无血管侵犯和肝外转移；

CNLC IIb期：PS评分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤个数≥4个，无血管侵犯和肝外转移。

CNLC IIIa期：PS评分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，有血管侵犯而无肝外转移。

CNLC IIIb期：PS评分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，有肝外转移。

CNLC IV期：PS评分3～4分，或肝功能Child-Pugh C级。

HCC的治疗

1.外科治疗

技术上可切除且无大血管侵犯、肝功能较好（Child-Pugh A级，胆红素＞1mg/dl）和无门脉高压的HCC患者是部分肝切除术的最佳人选，且围手术期死亡率低（＞2%）。符合此条件的病人，首选部分切除术，以免侵犯到未受累的肝实质，并清除因局部血管浸润导致的卫星灶。当需要进行大段（≥3段）切除时，可以先进行初步的门静脉栓塞术或大叶放射性栓塞术以诱导未来残余肝的生长。在门静脉栓塞介入治疗后4～6周内，对侧肝叶的体积通常增加20%～25%，从而降低了术后肝功能不全的风险。随着技术和经验的提高及腹腔镜切除术越来越多的应用，肝癌早期疗效也有所提高。经皮消融已成为治疗＞2cm的肿瘤的一种可接受的治疗选择。肝细胞癌切除后复发很常见，5年复发率高达70%，剩余的肝脏既是原发性肝癌最常见的转移部位，又有发展为新生肝癌的风险。复发通常可以通过重复切除、消融或肝移植进行有效的治疗，从而获得长期生存。

从理论上讲，肝移植是最好的治疗方案，因为它可以同时治愈肿瘤和潜在的肝硬化。对于符合米兰标准（单个结节≤5cm或最多3个结节≤3cm）且不适合部分肝切除的早期肝癌患者，建议进行肝移植。这些患者移植后的5年生存率 ＞70%，复发率＞10%～15%，10年生存率 ＞50%。尽管移植能消除无法识别的肝内转移并基本上消除新生肿瘤发展，但是却面临着围手术期和晚期非肿瘤相关死亡率升高的风险，移植后的存活率与肝切除相比无明显提高。供体器官的稀缺性因地域而异，在一定程度上，患者在等待供体的过程中，可能由于肿瘤的进展失去了移植的可能，为防止等待期间病情的进展，可适当给予局部区域治疗。

但现在随着普美显磁共振、三维重建、吲哚菁率、术中超声、荧光技术等的成熟，肝癌检出率较之前明显提高，显著增加了手术切除的治愈率及有效率。

2.局部治疗

经皮和动脉内治疗通常由介入科医师进行，是早期或中期HCC患者的主要治疗手段。经皮肿瘤消融通过皮肤插入针头以进入肿瘤内部，可用于注射诱导肿瘤细胞杀伤的药物或插入探针，通过探针传递能量引起温度的升高（射频、微波或激光）以消灭癌细胞。射频治疗是早期肝癌的标准消融疗法，射频消融后的5年生存率平均为60%。尽管经皮消融术后局部肿瘤进展或复发率高于肝切除术后，但长期结果相似，并且消融已被建议用于≤2cm肿瘤的一线治疗。

最常用的动脉内治疗是经动脉化疗栓塞术（TACE），即将化疗药物（阿霉素、丝裂霉素C、顺铂或它们的组合）顺序注射到肝动脉的一个或多个分支中，这些药物被装入颗粒或在碘油中乳化，从而干扰血液流动。其结果是诱导肿瘤细胞急性缺血坏死，并长期暴露于药物中。目前，TACE通常是“按需”进行的，通过每隔6～8周对患者进行一次增强CT或MRI检查，只有在发现了活跃的肿瘤区域时才进行再次选择性TACE治疗。大量的证据表明，如果患者肝功能完好，无癌症相关症状，无血管侵犯或肝外扩散，对于大肿瘤、多发性肿瘤或不能切除和经皮消融的小肿瘤，TACE是治疗首选。而且，TACE联合其他治疗，如放射治疗，可以明显提高肝癌生存率。

3.放射治疗

放射治疗（简称放疗）分为外放疗和内放疗。外放疗是利用放疗设备产生的射线（光子或粒子）从体外对肿瘤照射。内放疗是利用放射性核素，经机体管道或通过针道植入肿瘤内。放疗对于肿瘤尚未转移并且又不适合手术切除的患者或者手术切除后仍有残癌或复发的患者，可以采用放射为主的综合治疗。

4.系统治疗

直到2008年，对于晚期肝细胞癌患者或者在其他治疗失败后的晚期肝细胞癌的患者，都没有有效的治疗方法。后来靶向疗法兴起，有几种药物已经进行了测试或正在开发中，其中索拉非尼和瑞戈非尼能够提高生存率。两种药物都是口服多激酶抑制剂，可阻断RAF信号传导以及血管内皮生长因子，血小板衍生生长因子和KIT。索拉非尼是首个获批在肝细胞癌中使用的靶向药物。队列研究已经证实了索拉非尼在临床实践中的有效性。到目前为止，对HCC有效的全身性一线药物有索拉非尼和仑伐替尼，二线药物包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗。还有华蟾素、金龙胶囊、槐耳颗粒、肝复乐、鸦蛋子油及复方斑蝥等中药的长期应用针对肝癌有一定的疗效。这些药物的应用已纳入最新的肝癌诊疗指南中。

5.免疫治疗

（1）细胞免疫治疗

细胞免疫治疗是指根据免疫学原理，利用免疫细胞治疗肝癌。根据作用机制将其分为两类：

被动细胞免疫治疗：回输经过体外激活和扩增至一定数量的具有内在抗肿瘤活性的自体免疫细胞，在体内发挥杀伤肿瘤作用，如细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）以及 自然杀伤细胞（NK）。

主动细胞免疫治疗：回输能在体内激发病人的特异性抗肿瘤免疫反应的细胞，如树突状细胞（DC细胞）等。

（2）细胞因子

细胞因子是由免疫系统中的多种细胞（嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、B细胞和T细胞）产生的用于调节免疫应答的可溶性信号蛋白，主要包括干扰素（IFN）、白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）及集落刺激因子（CSF）等。可以通过注入免疫刺激性细胞因子的方法来加强对肝细胞肿瘤的免疫应答。

（3）肿瘤疫苗

在肝癌治疗中，HBV疫苗的应用能够预防性减少HCC的发生，但与预防性肿瘤疫苗相比，治疗性肿瘤疫苗的发展显得较为缓慢。治疗性肿瘤疫苗主要分为两大类，一类是以肿瘤裂解物为代表的非靶向疫苗；另一类则是以肽链型疫苗为代表的靶向疫苗。其中靶向疫苗因其特异性强，不良反应较小而得到广泛关注。然而，在临床应用中肿瘤疫苗的效果有些差强人意，其中最大障碍是缺乏肿瘤特异性抗原（TAA）。

（4）免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂的治疗属于间接免疫治疗，指通过阻滞某些特定的通路来抵抗疾病。因程序性死亡及其配体（PD-1/PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）在肿瘤微环境中经常表达增高，这两者常作为免疫检查点抑制剂的主要靶点。目前，抗CTLA-4单抗Tremelimumab是唯一应用于肝癌治疗的免疫检查点抑制剂，其主要机制是干扰T细胞的活化以及增殖。虽然靶向CTLA-4在肝癌上应用甚少，但与其他免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂联用成为研究的主流方向。近年来美国临床肿瘤学会（ASCO） 宣布百时美施贵宝公司（BMS） 的PD-1抗体nivolumab的Ⅰ/Ⅱ期临床结果表明nivolumab在进展期肝癌中安全有效。Pembrolizumab是继nivolumab之后又一PD-1/PD-L1应用于晚期肝癌的免疫疗法。

HCC的预防

“上医治未病”，HCC的预防尤为重要。预防HCC的最有效方法是预防潜在的肝病，而普遍接种乙型肝炎疫苗可降低HCC发生率。然而，并不是所有的乙肝患者都有相同的风险发展为HCC，其危险因素包括乙肝病毒载量和基因型、男性、老年和活动性肝病。对于那些患有活动性肝病并接受乙型肝炎治疗的患者，HCC的风险虽然没有消除，但至少在一定程度上有所降低。同样，治疗和根除丙型肝炎可以降低HCC的发病率。此外，有几种公认的化学预防药物可以降低高危人群的HCC发病率，包括他汀类药物和二甲双胍。酒精性肝病患者戒酒和成功减肥或控制疾病的非酒精性脂肪性肝病患者会降低HCC的发病率。因此，肝癌的预防很大程度上是对潜在肝病的预防或治疗。

HCC的诊治很重要，预防也很重要，肝炎疫苗接种、提倡健康的生活方式、预防代谢综合征等可以有效预防HCC的发生。