无创肝纤维化指标对肝硬化患者高风险胃食管静脉曲张的预测价值

林小钰， 胡晓敏， 陈永鹏,

1 南方医科大学南方医院 感染内科， 广州 510515；2 南方医科大学深圳医院 肝病中心， 广东 深圳 518110

肝硬化门静脉高压并发症中，胃食管静脉曲张(gastro-oesophageal varices，GOV)破裂出血是最严重、最常见的并发症之一[1]。不同肝硬化分期患者1年病死率不同，无食管静脉曲张的肝硬化代偿期患者1年病死率为1%，伴食管静脉曲张的肝硬化代偿期患者、伴腹水的肝硬化失代偿期患者、有消化道出血史的肝硬化失代偿期患者1年病死率依次为3.4%、20%及57%[2]。因此，肝硬化高风险胃食管静脉曲张(high-risk gastro-oesophageal varices，HRGOV)的早期诊断及静脉曲张出血早期防治尤为重要[3]。胃镜检查因其侵入性操作而存在诱导出血风险，且患者因明显不适感导致依从性降低。目前，国内外已有多个无创诊断模型用于肝硬化诊断，如红细胞体积分布宽度-血小板比值(red cell distribution width to platelet ratio，RPR)、γ-谷氨酰转肽酶-血小板比值(gamma-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio，GPR)、肝纤维化4因子(fibrosis index based on four factors，FIB-4)、天门冬氨酸转氨酶-血小板比值(aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI)、简易肝纤维化检测(the easy liver fibrosis test，eLIFT)等[4-7]，但这些模型应用于预测肝硬化患者HRGOV的研究报道较少。此外，既往研究[8-11]表明超声脾厚度、血小板计数对于肝硬化HRGOV有良好的预测能力。本研究将分析上述模型及指标对肝硬化患者HRGOV的预测效能及其准确度。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月-12月于南方医科大学南方医院肝病中心住院期间接受胃镜检查以及常规实验室检查的临床诊断肝硬化患者。常规实验室检查包括B超肝胆脾、血常规、肝功能及凝血功能。肝硬化病因包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝硬化及自身免疫性肝炎等。排除标准包括非肝硬化门静脉高压、门静脉血栓形成、肝细胞癌、普萘洛尔治疗史、门静脉高压性食管胃静脉曲张出血或套扎治疗术后。

1.2 收集资料 收集资料包括：性别、年龄、超声脾厚度、GOV胃镜诊断、病因、血常规、PT、ALT、AST、GGT。

1.3 胃镜检查 由南方医科大学南方医院消化内科的多名操作者分别完成，根据胃镜报告按《消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案(2009年)》[12]将GOV分为无、轻度、中度、重度(分别评分0、1、2、3分)。HRGOV定义为Child-Pugh B、C级或有红斑征的轻度GOV及所有中、重度GOV[1]。

1.4 各模型计算公式 eLIFT：年龄、性别、GGT、AST、血小板计数、PTA(%)组合计分的总和。年龄(年)：<40=0，≥40=3；性别：女=0，男=1；AST(U/L)：<35=0，35～69=2，≥70=4；GGT(U/L)：<35=0，35～89=1，≥90=2；血小板计数(109/L)：≥250=0，170～249=1，<170=4；PTA(%)：≥97=0，84～96=2，<84=4。APRI：(AST/正常值上限)/血小板计数(109/L)×100。FIB-4：(年龄×AST)/[血小板计数(109/L)×ALT1/2]。GPR：(GGT/正常值上限)/血小板计数(109/L)×100。RPR：红细胞体积分布宽度(red cell distribution width，RDW)/血小板计数(109/L)。

1.5 伦理学审查 本研究方案经由南方医科大学南方医院伦理委员会审批(批号：NFEC-2016-015)。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入165例肝硬化患者，其中慢性乙型肝炎122例(73.9%)、慢性丙型肝炎13例(7.9%)、酒精性肝病及自身免疫性肝病30例(18.2%)。纳入患者的相关临床资料详见表1。

表1 纳入患者临床特征

2.2 各模型及实验室指标诊断HRGOV的效能比较 脾厚度、血小板计数、RPR、FIB-4、APRI、eLIFT、GPR诊断HRGOV的AUC依次为0.785[95%可信区间(95%CI)：0.715～0.856]、0.747(95%CI：0.671～0.822)、0.744(95%CI：0.668～0.820)、0.703(95%CI：0.623～0.784)、0.652(95%CI：0.567～0.736)、0.622(95%CI：0.536～0.708)、0.606(95%CI：0.519～0.693)，AUC>0.7的模型之间比较差异均无统计学意义：脾厚度 vs 血小板计数(P=0.34)、脾厚度vs RPR (P=0.32)、脾厚度vs FIB-4(P=0.06)、血小板计数 vs RPR (P=0.84)、血小板计数 vs FIB-4 (P=0.20)、RPR vs FIB-4(P=0.21)(图1)。

2.3 各模型及实验室指标单一或联合诊断HRGOV的准确性 脾厚度、RPR分别可使51例(30.9%)、19例(11.5%)患者确定有或无HRGOV；排除诊断中血小板计数和FIB-4的NLR分别为0.25、0.20，确定诊断中FIB-4的PLR为3.18，二者诊断证据强度较弱，不适合用于排除或确定诊断；脾厚度序贯联合RPR共诊断例数63例(38.2%)，准确度为0.921(表2)，诊断流程见图2。

表2 各模型及实验室指标诊断HRGOV的准确性

3 讨论

FIB-4与APRI在诊断肝纤维化及肝硬化方面具有重要临床作用，有研究[8]将其应用于预测重度GOV，与本研究相比，FIB-4诊断的AUC较高(0.742)，可能与两者诊断目标重度GOV与HRGOV定义差异有关。Sebastiani等[14]研究显示APRI和FIB-4预测HRGOV的AUC分别为0.57、0.63，均低于本研究，原因可能在于病因不同：前者纳入患者大多数为丙型肝炎患者，而本研究人群大多数为乙型肝炎患者。本研究中FIB-4排除诊断HRGOV的NLR为0.20，确定诊断HRGOV的PLR为3.18，提示其诊断证据强度较低，对HRGOV的预测价值有限。

RPR、GPR、eLIFT作为肝硬化的无创诊断模型在近年被提出[4-7]，但尚无应用于预测肝硬化HRGOV的报道。本研究结果显示RPR诊断HRGOV的AUC高于FIB-4、APRI、GPR及eLIFT，仅次于脾厚度，与血小板计数相近。在诊断试验评价中，似然比不受研究病例发病率影响，且NLR<0.1或PLR>10的测定值在统计学上可以结论性地排除或确定疾病诊断[13]。因此本研究根据NLR/PLR设立诊断双界值。本研究中RPR诊断表现仅次于脾厚度，优于血小板计数，可能与RPR整合了血小板计数与RDW有关。既往研究[15]亦发现RDW与乙型肝炎肝硬化严重程度呈正相关。但与既往研究[16]结果(AUC=0.790)相比，本研究中血小板计数预测HRGOV的AUC较低，排除HRGOV的最佳界值(NLR=0.25)亦无法确保排除HRGOV准确性，仅7.3%患者可确定HRGOV而免除胃镜检查，提示单一血小板计数诊断HRGOV效果差强人意。Qamar等[17]研究也显示单一血小板计数不能预测GOV存在或发展，仅可作为联合指标之一。其可能原因在于：血小板计数减少除与门静脉高压性脾功能亢进有关，还可能与肝硬化导致骨髓抑制有关，后者减弱了血小板减少与HRGOV的关联性。戴琳等[11]应用超声脾厚度(斜径)预测GOV，超过1/3患者免除内窥镜检查，超声脾厚度<39 mm的NPV为90.2% ，仅2.4%患者有重度GOV；89.7%超声脾厚度>58 mm的患者存在不同程度GOV。在本研究中，应用脾厚度<29.5 mm为排除界值(NLR=0.11)，≥53.0 mm为诊断界值(PLR=19.2)，51例(30.9%)免于胃镜检查。两者研究结论基本一致，提示超声脾脏厚度在预测HRGOV中具有确切应用价值。

瞬时弹性成像技术FibroScan已被广泛应用于慢性肝病肝硬化诊断，但其诊断HRGOV的AUC仅为0.73，而当与超声指标联合时则可使近50%的患者免除胃镜检查[18]，联合血小板计数的Baveno Ⅵ标准仅使15.8%～27.6%患者排除HGROV诊断[19-20]。与其他指标相比，本研究中诊断效能较好(AUC>0.7)的指标超声脾厚度、RPR分别使30.9%、11.5%的患者免于胃镜检查，排除HRGOV的NLR分别为0.11、0.14，诊断准确度分别为94.1%、89.5%；二者序贯联合可使近40%的患者确定有或无HRGOV，诊断准确度达92.1%，漏诊率仅2.4%，诊断效能优于Baveno Ⅵ标准，略低于FibroScan联合超声检查[18]，但超声脾厚度及RPR均基于定量测量，可避免超声非定量指标主观性误差。此外，Baveno Ⅵ共识意见[21]建议无创检查预测HRGOV漏诊率的可接受限度为5%，提示超声脾厚度序贯联合RPR对HRGOV有较高预测价值，未来可应用于临床筛选肝硬化中HRGOV患者。

本研究的局限性如下：首先，研究患者来源于三级甲等医院，病情相对较重，HRGOV患病率较高导致诊断病例PPV可能高于其他研究，但本研究采用PLR作为诊断界值确定依据，统计学上似然比不受研究病例患病率影响，因此仍可应用似然比作横向比较；其次，本研究为回顾性单中心研究，所选取诊断界值有效性仍需后期及外部临床实践进一步验证。