《2020年国际共识指南：慢性胰腺炎的危险因素》摘译

2020-08-30远译姚国相石益海审校

临床肝胆病杂志 2020年8期

曹远译，姚国相，石益海审校

1 上海市浦东新区公利医院消化内科，上海 200135； 2 上海交通大学附属第六人民医院南院肝胆胰外科，上海 201499

慢性胰腺炎(CP)是一种异质性炎症性疾病，通过多种病理机制发展，产生多种临床表现。通常在形成CP之前患者会出现反复的急性发作和疼痛。CP患者生活质量明显受损，1/3的患者不能正常工作。由于疼痛是影响CP患者生活质量的最重要因素，故对于这些患者治疗的主要目标是减轻疼痛。然而，在许多情况下，CP患者不会出现急性发作和/或严重疼痛的临床症状，疾病悄然地进展，此时应着重治疗胰腺内分泌和外分泌功能障碍。既往无急性胰腺炎(AP)病史的CP患者通常年龄较大，可能具有明显的危险因素，如未知的遗传变异等。对于CP病因分类，最常用的是TIGAR-O系统，分为毒性代谢性、特发性、遗传性、自身免疫性、复发性和/或重症AP相关性和阻塞性。毒性代谢原因包括酒精、吸烟、高钙血症、高脂血症、慢性肾衰竭、药物和毒素。尽管吸烟被认为是CP的独立危险因素，但一项大样本研究表明，饮酒可能具有双向作用。适度饮酒(男性酒精摄入量<28 g /d)是有保护作用的，而大量饮酒(男性酒精摄入量>56 g/d)被证明是CP的危险因素。这些数据表明，记录准确的病史对于识别正确的病因很重要。酒精性CP的错误诊断可能会给患者带来麻烦，并延误对真正疾病原因的识别。特发性病例包括早发型特发性胰腺炎、迟发型特发性胰腺炎和热带性胰腺炎。遗传病因包括临床显著相关、致病性的基因突变和其他危险基因(CEL、CFTR、CPA1、CTRC、PRSS1和SPINK1)的改变。自身免疫性胰腺炎包括仅累及胰腺和同时累及全身两类。合并复发性或重症AP的CP病例可能存在胰腺组织坏死、血管性/缺血性或放疗相关性病因。阻塞病因包括胰腺分裂、Oddis括约肌功能障碍、导管阻塞和创伤后胰腺导管疤痕。M-ANNHEIM分类系统将CP的危险因素分为7类，分别是酒精(大量> 80 g/d；中度20～80 g/d；少量<20 g/d)、吸烟、营养因素(例如来源于脂肪和蛋白质的热量、高脂血症)、遗传因素(家族性、特发性和热带性胰腺炎)、胰管因素(包括胰腺分裂、环状胰腺、其他胰腺的先天性畸形、创伤后胰管疤痕和Oddis括约肌功能障碍)、自身免疫性胰腺炎、其他代谢和毒性疾病(包括高钙血症，甲状旁腺功能亢进，慢性肾衰及药物或毒素)。

既往已有多部CP治疗指南问世，但尚缺乏针对CP危险因素的共识。我们的目标是制订一部关于CP发展、早期诊断、进展和治疗的国际性、多学科的指南。在2016年欧洲胰腺俱乐部(EPC)会议期间，4个主要的胰腺学会，即国际胰腺学会(IAP)、美国胰腺学会(APA)、日本胰腺学会(JPS)和EPC已决定制订一部基于循证医学的CP管理指南。

此前已发表的国际共识指南涵盖了CP早期诊断、影像以及对疼痛的理解和管理等方面。本文是国际共识指南的另一部分，主要涵盖CP危险因素，指导对CP患者进行治疗和教育。

1 方法

本指南共邀请20位专家参与讨论。Peter Hegyi和Miklos Sahin-Toth两位专家担任主席。基于对相关文献的评述，所有专家都提出了他们对CP风险的观点。专家基于相关文献证据评估了14项声明。

1.1 证据等级应用GRADE方法评估每项声明的证据等级。证据质量等级评价如下：(1)高，进一步研究显著更改结论的可能性极低；(2)中，进一步研究也许会完全改变结论；(3)低，进一步研究很可能完全改变结论。推荐强度如下：(1)强推荐，明确益处大于风险和负担；(2)弱推荐，益处与风险和负担处于平衡，或益处与风险和负担几乎接近平衡或不清楚；(3)有条件推荐，介于强推荐与弱推荐之间。

1.2 共识评分后，国际专家组通过“9分李克特量表”投票表决14项声明的一致性强度。结果用于计算每项声明克朗巴赫信度系数α。投票结果的一致性强度分为：强(>80%的投票在7分或以上)、有条件(65%的投票在7分或以上)、弱(<65%的投票在7分或以上)。此外，专家组针对每个问题和陈述的评论进行汇编，用以解释相关的问题，并有关键文献支持。所有作者均对这些声明和评论进行了审查，以确保该声明的准确性和适用性。生成指南的最终草案，并分发给所有作者进行最终编辑和确认。

2 结果

问题1：CP的危险因素有哪些？

声明1：酒精、吸烟和某些遗传改变是CP的危险因素(质量评价：高；推荐强度：强；一致性：强；α=100%)

多项研究显示：酒精是一个特别重要的危险因素。证据还表明，吸烟与胰腺炎的发生呈正相关，与酒精无关。一项基于6篇文献，纳入研究对象146 517例，其中包括胰腺炎患者1671例的系统评价和荟萃分析显示：平均饮酒量与胰腺炎之间的剂量-反应关系呈现为近似指数的平滑曲线。每天饮酒36 g发病风险显著高于非饮酒者(RR=1.2， 95%CI： 1.2～1.3)；而每天饮酒96 g则胰腺炎风险增加四倍(RR=4.2，95%CI：3.1～5.7)。日本一项病例对照研究表明：长期饮酒(超过35年)胰腺炎风险增加(OR=4.0)。近期的一项荟萃分析显示：饮酒与胰腺炎之间的剂量-反应关系对男性CP和AP呈曲线关系，而对女性AP呈非线性关系。此外，美国一项基于人群的大型前瞻性研究表明，男性适度饮酒(<24 g酒精/d)与降低复发性AP/CP的风险相关(HR=0.57， 95%CI： 0.41～0.79)，而大量饮酒(>48 g酒精/d)会导致复发性AP/CP风险升高(HR=1.50， 95%CI： 0.94～2.39)。

一项关于吸烟的荟萃分析在评估10项病例对照研究和2项队列研究后得出结论，吸烟可增加CP的风险。与终生不吸烟者相比，当前吸烟者总风险为2.8(95%CI：1.8～4.2)，经酒精摄入校正后为2.5(95%CI：1.3～4.6)。近期一项对22项研究进行的荟萃分析结果显示，所有吸烟者、当前吸烟者和曾吸烟者CP的RR(95%CI)分别为3.00(1.46～6.17)、2.72(1.74～4.24)和1.27(1.00～1.62)。在一项包含241例患者的病例对照研究中，吸烟与胰腺外分泌功能不全(OR=2.4，95%CI：1.17～5.16)、钙化(OR=2.33，95%CI：1.10～4.95)以及主要形态学改变(OR=3.41，95%CI：1.31～8.85)有关。

在一项针对227例酒精性CP患者的前瞻性长期研究中，经过18年随访，CP患者患病前超重率54.2%，肥胖率为15.0%，而对照组男性超重率仅为37.7%(肥胖率3.1%)，作者推断，肥胖可能是酒精性CP的另一个危险因素。

易感基因的突变或其他变异增加酒精和非酒精性疾病的风险。高表达的强遗传变异例如PRSS1和CPA1突变可能会导致常染色体显性遗传性胰腺炎，而多数变异与无家族史的散发疾病相关。基因的影响小于酒精。基因检测应包括CEL、CFTR、CPA1、CTRC、PRSS1和SPINK1等作用相对较强的风险基因。虽然CLDN2中的常见变异CTRB1-CTRB2倒位以及PRSS1启动子变异体可改变酒精和非酒精性疾病的风险，这些遗传变化的弱效应和高频率限制了它们在确定遗传病因中的作用。同样，检测PRSS2中保护性变异没有临床意义。表1汇总了CP的风险基因和等位基因。该表显示了欧洲非酒精性CP患者人群的等位基因频率和效应，同时估计杂合变异的风险大小。该表没有列出与CLDN2、CTRB1-CTRB2和PRSS1-PRSS2基因位点的CP相关常见单倍型。

表1 CP的风险基因和等位基因

一项荟萃分析报告了从AP进展为CP的概率，10%的首次发作AP和36%的复发性AP患者发展为CP。在一项包括352例AP患者的队列研究中，85例患者在随访期间进展成CP(24.1%)；其中，48.2%的CP源于酒精性AP，47.0%源于特发性AP，4.8%源于其他原因的AP。吸烟加每日酒精摄入量超过20 g是促使病情进展的最危险因素(HR=3.18，95%CI：1.06～9.55)。值得注意的是，一些CP患者没有AP病史。

自身免疫性胰腺炎被认为是CP的危险因素，但目前尚无诸如荟萃分析之类的高级证据。在一项包括69例自身免疫性胰腺炎患者的病例对照研究中，多因素分析支持Wirsung导管和Santorini导管狭窄为胰腺结石形成重要的独立危险因素(OR=4.4，P=0.019)。自身免疫性胰腺炎的确可能进展为CP。

引流不畅的胰腺分裂被认为是CP的危险因素。在一项队列研究中，多因素分析确认胰腺分裂是复发性AP的独立危险因素(OR=11.5， 95%CI： 1.6～83.3)。

问题2：在诊断的时候，应该采取哪些措施确定患CP的危险因素/病因？

声明2：应明确既往史、家族史、症状和生活方式因素包括饮酒和吸烟史(质量评价：高；推荐强度：强；一致性：强；α=100%)。

声明3：应检测实验室数据包括血清甘油三酯、血钙、IgG4和胰腺可能的形态异常包括胰腺分裂(质量评价：低；推荐强度：弱；一致性：强；α=89.5%)。

声明4：在特发性疾病中，推荐对CFTR、CPA1、CTRC、PRSS1和SPINK1基因外显子和外显子-内含子边界进行全序列分析，并检测CEL基因的致病性杂交等位基因，以探索遗传背景(质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：强；α=73.7%)。

通过荟萃分析或基于人群的流行病学数据分析CP病因，CP的风险是多因素的，各种因素之间很可能存在相互作用。由于持续的酗酒和吸烟与疾病进展有关，故而诊断时确定CP的危险因素和病因对于治疗和预防复发很重要。但是，个体风险因素可能很难完全区分开来，因为这些因素之间存在关联和相互作用。

酒精是CP的明确危险因素。每天摄入80 g或更多酒精超过6～12年存在发生CP的风险。准确的饮酒史非常重要。由于吸烟是CP的另一个重要危险因素，因此应获得患者详细的吸烟史。

实验室数据包括血清甘油三酯、血钙、IgG4在诊断CP时需要检测。通过影像学检查胰腺形态诊断有无胰腺分裂症。

CP可能是一种遗传疾病，特别在儿科和早发病例中基因检测获益较高。基因检测可以帮助确定病因和指导治疗方案选择，如果已经证明了潜在的CP遗传风险，则更可能进行全胰切除术。由于SPINK1变异的携带者通常表现出更快的CP进展；基因检测具有判断预后价值。一旦新型CFTR修饰药物可用于治疗CP，CFTR变异的患者可以从中获益。测序技术的蓬勃发展不断降低了测试成本，使之不再是限制因素。

问题3：饮酒量多少可视为CP的危险因素/病因？

声明5：酒精剂量依赖性地增加了CP的风险。重度饮酒者患CP的风险是非饮酒者的5倍(质量评价：中；推荐强度：强；一致性：强；α=100%)。

声明6：易感人群每天酒精摄入<60 g患CP风险增加并促进其发展(质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：弱；α=63.2%)。

声明7：每天酒精摄入≥60 g增加了CP的风险(质量评价：中等；推荐强度：强；一致性：强；α=100%)。

声明8：酒精与吸烟的作用似乎无相关性(质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：有条件；α=73.7%)。

声明9：酗酒增加从AP发展为CP的风险。胰腺炎急性发作后，几乎50%的酗酒者会发展为CP。胰腺炎复发后，风险上升到80%(质量评价：中；推荐强度：强；一致性：强；α=89.5%)。

酗酒是CP最常见的独立病因，约占工业化国家CP病例的45%～70%。苏黎世会议将酒精性CP定义为持续数年每日摄入酒精>80 g的CP。只有2%～5%的酗酒者发展为胰腺炎。研究证实，每天摄入酒精≥5个酒精单位(1个酒精单位相当于14 g 100%的纯乙醇)的个体患CP的风险增加。北美地区研究显示，每天摄入酒精≥5个酒精单位和CP之间存在显著关联(OR=3.1)。丹麦一项基于人群的队列研究显示，每周摄入酒精35～48个酒精单位增加CP的发生风险(HR=3.2)。在日本的一项病例对照研究中，即使饮酒较少，CP的发生风险也有所升高。摄入酒精50～99 g/d的人群OR=5.7。在另一项日本病例对照研究中，与不饮酒相比，饮酒20～40 g/d会增加发生CP的风险。在20～40 g/d，40～60 g/d，60～80 g/d，80～100 g/d和≥100 g/d的酒精消耗量中，其OR分别为2.6、3.2、9.2、13.0和19.6。一项对4项研究的系统评价和荟萃分析显示，CP风险根据平均饮酒量逐渐增加，但无可确定的阈值(25 g/d、50 g/d、75 g/d和100 g/d时的RR分别为1.58、2.51、3.97、6.29)。

尽管男女之间的关联性相似，但是与男性相比，易感女性进展为酒精性CP所需的饮酒时间较短，同时累计饮酒量偏低。即使酒精摄入量<50 g/d也会导致CP的早期发作，其特征是更频繁的剧烈疼痛、钙化和其他并发症。

问题4：吸烟量多少可视为CP的危险因素/病因？

声明10：与从不吸烟者相比，吸烟者(即使每天少于1包香烟)患CP的风险增加。(质量评价：中；推荐强度：强；一致性：强；α=89.5%)。

声明11：每日吸烟量似乎对发生CP的风险有剂量-效应关系(质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：强；α=94.7%)。

声明12：风险随着吸烟时间增加而增加(质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：强；α=89.5%)。

声明13：有吸烟史者戒烟后风险下降(质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：强；α=94.7%)。

声明14：吸烟增加CP风险可能和酗酒无关(质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：有条件；α=78.9%)。

不断积累的可信证据表明，吸烟与CP的发病风险上升之间有独立、剂量依赖性的关系。与从未吸烟者相比，长期吸烟者患CP的RR为3.0(95%CI：1.48～6.17)，目前吸烟者RR为2.72(95%CI：1.74～4.24)，而有吸烟史者RR为1.27(95%CI：1.00～1.62)。详细调查吸烟数量(而不是仅说明长期吸烟，目前吸烟和有吸烟史)，包括年包量或日包量(大多数限制为每天是否超过1包)与CP风险研究数量有限。但是吸烟量增加和持续时间延长似乎增加了CP的发生风险。Andriulli等根据5项研究(其中包括AP和/或复发性AP患者的数据)进行的一项荟萃分析揭示,每天吸烟<1包的吸烟者，其CP的RR为2.4(95%CI：0.9～6.6)，而每天吸烟≥1包的吸烟者其CP的RR增加到3.3(95%CI：1.4～7.9)。近期另一项针对CP患者的荟萃分析和复发性AP/CP患者的大型多种族前瞻性队列研究显示吸烟的风险值略低。吸烟在两性中均可增加CP的发病风险，但在男性中更明显。

吸烟和CP早期诊断、胰腺钙化及糖尿病之间的关系突显了烟草对于CP的有害作用，该作用和酒精摄入无关。此外，戒烟可抑制CP的进展。因此，临床医生对CP患者应强调戒烟的重要性。