原发性胆汁性胆管炎合并急性髓系白血病1例报告

秦婷婷， 张 雨， 邵玥明， 殷 鑫， 温晓玉

吉林大学第一医院 肝胆胰内科， 长春 130021

1 病例资料

患者女性，65岁，因“乏力伴皮肤黄染6个月余”于2017年4月26日在本院经相关检查提示原发性胆汁性胆管炎(PBC)，按体质量标准给予熊去氧胆酸250 mg，2次/d。治疗后肝功能无明显改善，2019年3月1日再次于本院就诊。入院后查体：慢性肝病面容，皮肤、巩膜黄染；腹部膨隆，无压痛及反跳痛，肝脾肋下可触及，肝肋下4 cm，脾肋下3 cm，腹部叩诊鼓音，肝上界第5肋间，移动性浊音阳性，双下肢指压性水肿。血常规：WBC 3.50×109/L，NE 1.19×109/L，RBC 2.41×1012/L，Hb 70 g/L，PLT 98×109/L。肝功能：AST 154.6 U/L，ALT 57.7 U/L，GGT 266 U/L，ALP 415.8 U/L，ChE 2242 U/L，Alb 25.9 g/L，TBil 181.6 μmol/L，DBil 147.4 μmol/L，IBil 34.2 μmol/L，TBA 224.9 μmol/L。凝血常规：PT 21.2 s，INR 1.42，PTR 1.4，PTA 55%。自身免疫性肝病IgG抗体+抗核抗体系列：抗gp210抗体(+++)，抗线粒体抗体M2-3E抗体(+++)，抗线粒体M2抗体(++)。抗线粒体抗体M2：133.7 U/ml。免疫五项：IgG 20 g/L，IgA 6.85 g/L，IgM 4.04 g/L，补体C3 1.26 g/L，补体C4 0.39 g/L。乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、艾滋病病原学均阴性。经腹部彩超、腹部CT平扫及增强等检查，诊断为PBC合并失代偿期肝硬化，表现为：脾大、食管下段与胃底静脉曲张、腹水。给予保肝、降酶、退黄、放腹水、利尿及对症支持治疗，症状好转后出院。出院后20 d患者出现无明显诱因腹泻，约8次/d，为水样便，于2019年4月12日再次来本院就诊。入院查体：营养消瘦，精神萎靡，自主体位，慢性肝病面容，皮肤及巩膜重度黄染，左下肺可闻及湿啰音，腹部膨隆，叩诊鼓音，移动性浊音阳性。2019年4月12日血常规：WBC 91.72×109/L，NE未测出，RBC 1.88×1012/L，Hb 70 g/L，PLT 123×109/L；凝血常规：PT 30 s，INR 2.71，PTR 2.76，PTA 25%。2019年4月13日血常规：WBC 117.97×109/L，NE未测出，RBC 1.71×1012/L，Hb 65 g/L，PLT 99×109/L。遂行血细胞形态检查：镜下所见原始细胞62%。临床诊断：PBC、白血病？

为进一步明确血液疾病诊断及治疗方案，于2019年4月13日转入本院血液科。给予降WBC治疗后，血常规：WBC 56.51×109/L，NE未测出，RBC 2.15×1012/L，Hb 75 g/L，PLT 83×109/L。凝血常规：PT 39 s，INR 3.25，PTR 3.33，PTA 20%。骨髓涂片(图1)示：骨髓有核细胞增生极度活跃。粒细胞系：增生活跃，原始粒细胞占16%。单核细胞：原单细胞+幼单细胞占48.5%。POX染色：病理细胞1%强阳性，3%弱阳性，96%阴性。血片分类：原粒细胞占11%，原、幼单细胞占53%，可见中晚幼粒细胞，成熟红细胞大小不等，血小板成簇可见。诊断意见：急性髓系白血病(AML)。初治白血病免疫分型：有核细胞中可见24.29%异常髓系原始细胞，3.13%幼稚单核细胞及4.01%嗜酸性粒细胞，考虑为急性髓系白血病(AML-M4/5可能性大)。骨髓活检诊断意见：考虑AML骨髓象。融合基因检测：送检标本32种融合基因筛查检测结果为阴性或低于检测灵敏度。高分辨染色体分析：分析20个核分裂相，均为正常核型。结论：46，XY。基因突变检测结果：送检标本N-RAS、IDH2、NPM1、PTPN11、RAD21基因突变阳性。

综上，临床诊断为：PBC合并失代偿期肝硬化、AML。患者家属拒绝行化疗方案，暂给予保肝、保胃、降酶、退黄、利尿、水化、碱化、降WBC及对症治疗，症状有所好转。2019年4月15日血常规：WBC 31.14×109/L，NE未测出，RBC 2.15×1012/L，Hb 73 g/L，PLT 68×109/L。2019年4月16日患者出现鼻衄，予以对症治疗，出血停止，患者及家属要求出院。1个月后患者去世。

2 讨论

PBC是一种肝内进行性非化脓小胆管损伤所致慢性胆汁淤积性的自身免疫性疾病。发病机制尚未完全阐明，可能与遗传、感染及环境因素有关。PBC表现为慢性胆汁淤积，常见临床表现为乏力，皮肤瘙痒，失代偿期肝硬化表现如腹水、静脉曲张出血及合并其他自身免疫性疾病等。2018年美国肝病学会PBC诊治指南[1]中指出，满足以下3条标准中2条即可诊断 PBC：(1)血清生化提示ALP水平升高；(2)抗线粒体抗体阳性，或抗线粒体抗体阴性时其他PBC特异性自身抗体，如sp100、gp210阳性；(3)组织学证据提示非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管损伤。

白血病是一组异质性恶性克隆性疾病，系早期造血前体细胞突变导致的造血系统恶性肿瘤。其病理生理特征为异常血细胞在骨髓及其他造血组织中大量增生，浸润各种组织，而正常造血功能受到抑制，正常血细胞生成减少。正常造血细胞受抑制可引起感染、发热、出血和贫血；异常血细胞增殖浸润可导致肝、脾、淋巴结肿大及其他器官病变。主要诊断依据为骨髓组织活检，骨髓象最主要特征为被累及的血细胞有大量的原始细胞和幼稚细胞增生[2]。

本例患者PBC诊断明确，首次于本院就诊时即已为肝硬化失代偿期，熊去氧胆酸治疗无应答。2019年4月13日监测血常规示WBC计数>100×109/L，外周血涂片检查发现大量原始细胞，不除外高WBC急性白血病。行骨穿刺检查，骨髓涂片(图1)示骨髓增生明显活跃，可见大量原始细胞，POX染色强阳性。初治白血病免疫分型示有核细胞异常表达。基因突变检测结果N-RAS、IDH2、NPM1、PTPN11、RAD21基因突变阳性。综上考虑AML诊断成立。部分白血病发病与染色体异常有直接关系，但确切病因至今未明。临床也常观察到白血病患者免疫异常现象，关于自身免疫性疾病患者伴发血液系统肿瘤的发病机制，有学者提出免疫学假说。PBC合并恶性血液病，特别是淋巴增殖性肿瘤[3]，病例报告较多。关于其发生机制方面，Chen等[4]报道了基因编码的生物小分子在血液系统恶性肿瘤及自身免疫性疾病中的作用。再如，Young等[5]提出免疫系统缺陷的个体中细胞毒性淋巴细胞攻击在触发造血干细胞凋亡中的作用。在某些患者中，少数细胞可能会在细胞毒性淋巴细胞攻击中幸存并保留残留的DNA损伤，可出现细胞恶性增生。自身免疫性疾病患者接受免疫抑制治疗，使用细胞毒药物，可继发急性白血病[6]。

国内外自身免疫性疾病继发AML相关报道较多[6]，但PBC合并AML鲜见，目前PubMed检索结果显示国外仅有2例PBC合并AML病例[7]，国内尚未见报道。希望通过报道本例PBC合并AML为临床医生遇到类似情况提供一定的临床参考。PBC与AML二者之间可能存在一定联系，该患者在PBC基础上发生AML，而PBC的发病机制中存在细胞免疫及体液免疫异常，这种异常是否参与了造血系统异常则需要更多的基础性研究证实。

作者贡献声明：秦婷婷、张雨负责课题设计、资料分析，撰写论文；邵玥明、殷鑫参与收集数据，修改论文；温晓玉负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。