以血小板增多为表现的急性乙型肝炎1例报告

刘艳红， 赵燕颖

1 深圳市南山区蛇口人民医院 感染科， 广州 深圳 518000；2 吉林省一汽总医院 消化内科， 长春 130011

现阐述1例急性乙型肝炎导致继发性血小板增多病例。完善骨穿刺及基因等检查除外原发性血小板增多症，与病毒感染引起血小板减少不同，该患者继发血小板增多，针对原发病治疗后，随访血小板逐渐恢复。

1 病例资料

患者男性，51岁，因“乏力、食欲减退、腹胀、尿黄5 d”于2018年12月22日收入蛇口人民医院感染科。入院监测体温正常，患者无鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽、咳痰等呼吸道症状。既往体健，入院前3个月体检报告提示HBV血清学标志物(HBV M)全阴性，肝功能正常。否认药物及保健品服用史。有饮酒史30年，每次饮红酒1瓶(750 ml)、啤酒4～5瓶(300 ml)，4～5次/周，折合酒精量约120 g/d，此次发病前，饮酒量无增加。家族中无乙型肝炎患者，发病前1个月有婚外性生活史。入院查肝功能：LDH 1194.10 U/L，ALT 2762.0 U/L，AST 1677.0 U/L，GGT 557.2 U/L，TBil 127.4 μmol/L，DBil 82.6 μmol/L，IBil 44.8 μmol/L。肿瘤八项：AFP 10.21 ng/ml，CEA 5.24 ng/ml，铁蛋白2000.00 ng/ml，其余肿瘤指标均在正常范围内。肝胆胰脾彩超：脂肪肝Ⅰ度，胆囊息肉样改变，胆囊壁毛糙、增厚。2018年12月23日检测血常规：WBC 7.04×109/L，RBC 4.49×1012/L，Hb 149.00 g/L，PLT 787.00×109/L。HBV M：HBsAg 0.36 IU/ml，抗-HBs 3.4 mIU/ml，HBeAg 3.47 S/CO，抗-HBe 0.08 S/CO，抗-HBc 4.75 S/CO。免疫功能三项：IgA 6.29 g/L，IgG 21.00 g/L，IgM 1.09 g/L。抗核抗体(ANA)核型(细胞核)阳性，着丝点型1∶320；ANA核型(细胞浆)阳性，胞浆颗粒型1∶320。HBV DNA<1.0×102IU/ml。肝炎分型：抗-HBc IgM 20.35 S/CO，甲型肝炎IgM抗体、抗-HCV阴性，戊型肝炎IgM、IgG抗体均阴性。抗线粒体抗体阳性。入院诊断：急性黄疸型乙型肝炎。入院后给予“多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二胺、脱氧核苷酸钠”护肝、降酶治疗，患者症状逐渐缓解，尿黄减轻，但多次查血小板进行性升高，2018年12月27日复查血常规：WBC 7.92×109/L，NE 3.61×109/L，RBC 4.45×1012/L，Hb 148.00 g/L，PLT 1095.00×109/L。2019年1月1日复查血常规：WBC 6.95×109/L，NE 3.60×109/L，RBC 4.44×1012/L，Hb 147.00 g/L，PLT 1404.00×109/L。血细胞形态分析：分叶核粒细胞55%，嗜酸性粒细胞8.00%，嗜碱性粒细胞2.00%，淋巴细胞26%，单核细胞9%，异型淋巴细胞2%；白细胞形态：可见异型淋巴细胞，偶见幼稚粒细胞；血小板形态：血小板数目明显增多，散在分布，偶见大血小板；红细胞形态：未见异常。凝血功能均未见异常。于2019年1月2日完善骨穿刺，结果示：(1)骨髓取材/涂片/染色良好。骨髓小粒(+)，脂肪滴(+)。(2)骨髓有核细胞增生活跃，粒红比值为3.71。(3)粒系比例占61.6%，细胞形态未见明显异常。(4)红系比例占16.6%，以中晚幼红细胞增生为主，幼红细胞及成熟红细胞形态未见明显异常。(5)全片可见巨核细胞58个，分类25个：幼稚型巨核细胞1个/颗粒型巨核细胞17个/产板型巨核细胞4个/裸核型巨核细胞3个，可见胞体大/核分叶增多巨核细胞，血小板呈大簇状/小片状/片状分布。(6)偶见异型淋巴细胞，单核细胞形态未见明显异常，可见浆细胞。(7)未见寄生虫及其他特殊细胞。意见：骨髓检验提示血小板增多症，考虑原发性(图1)。完善CALR基因突变检测(外显子9，片段分析)：未检测到突变(-)；MPL基因突变检测(Sanger测序，W515)：未检测到突变(-)；JAK2基因V617F突变定量检测(Q-PCR)：JAK2突变型(V617F)拷贝数为0，JAK，野生型拷贝数为33081 copies，突变型比值(%)为0。2019年1月18日查促血小板生成素(thrombopoietin, TPO)61.76 pg/ml(参考区间5～155 pg/ml)。住院期间未予骨髓抑制药治疗，经保肝降酶治疗后检测血常规，PLT逐渐下降，故考虑继发性原因导致血小板升高可能性大。2019年1月2日复查血常规：PLT 1394.00×109/L。2019年1月9日复查血常规：PLT 962.00×109/L；肝功能：GGT 221.4 U/L，TBil 28.1 μmol/L，DBil 15.4 μmol/L；HBV M：抗-HBe 0.07 S/CO，抗-HBc 5.14 S/CO，余阴性；HBV DNA 32.1 IU/ml。患者经上述治疗后，复查肝功能好转，临床症状缓解，病情好转，于2019年1月11日出院。2019年1月23日出院后复查血常规：PLT 489.00×109/L。2019年3月8日复查血常规：PLT 278.00×109/L；HBV M：抗-HBs 161.73 mIU/ml，抗-HBe 0.05 S/CO，抗-HBc 6.03 S/CO，余阴性；HBV DNA阴性；免疫功能三项：IgA 6.33 g/L，IgG 16.4 g/L，IgM 1.31 g/L。患者肝功能、血小板及HBV M变化见表1和图2。

2 讨论

患者急性起病，有乏力、食欲减退、腹胀及尿黄，查体皮肤、巩膜轻度黄染，肝功能ALT>50倍正常值上限，抗-HBc强阳性，HBeAg、抗-HBs有动态变化，既往虽有大量饮酒史，但入院前3个月体检肝功能正常，且此次发病前饮酒量较前无增加，结合患者酶学特点，ALT>AST，ALT、AST升高大于GGT升高，不支持急性或慢性酒精性肝炎；患者化验虽提示ANA及抗线粒体抗体阳性，但酶学特点不支持原发性胆汁性胆管炎表现，根据自身免疫性肝炎评分系统，评分为-2(1999年)或4分(2008年)，不支持原发性胆汁性胆管炎及自身免疫性肝炎诊断；检查排除重叠甲型肝炎、丙型肝炎及戊型肝炎感染；患者入院体温正常，无感染症状，不支持呼吸道感染所致肝功能异常；患者发病前未服药及使用保健品，可排除药物性肝损伤。结合患者病史及既往HBV M检查，其急性乙型肝炎诊断成立。该患者为中年男性，既往无明确自身免疫性疾病，自身抗体情况不详，若既往有潜在自身免疫性疾病，但血小板正常(入院前3个月体检报告可说明)，很难解释免疫性疾病或免疫因素所致血小板异常。此次发病血小板增多为自限性，且有明确急性乙型肝炎证据，不排除HBV感染诱发的自身免疫现象。患者不能接受肝穿刺，故未行肝脏穿刺病理学检查。

研究[1-3]显示，在HBV慢性感染导致的慢性乙型肝炎、肝硬化患者中，血小板数量均降低，其机制包括HBV的直接作用及免疫因素介导引起的血小板减少。但在肝癌患者中血小板数量增加。对于急性HBV感染与血小板的关系未有报道。本例患者突出的特点为血小板增高。血小板升高超过正常范围，表明血小板生成增多，原因为反应性或骨髓增生性病变所致，即反应性血小板增多和原发性血小板增多。在原发性血小板增多中，可监测到体细胞突变。该患者血液CALR基因突变检测和MPL基因突变检测均未检测到突变；JAK2基因V617F突变检测阴性，而上述3种突变占原发性血小板增多的78%，结合该患者血小板升高非长期，且自行恢复正常，故基本排除原发性血小板增多，考虑为反应性血小板增多。在反应性血小板增多的原因中，感染占第1位[4]。儿童呼吸道病毒感染者中，常见血小板增多病例，但机制不明[5-8]，其中呼吸道合胞病毒及巨细胞病毒感染继发血小板增多高于其他病毒感染[9-11]。而成年人呼吸道病毒感染与血小板增多鲜有报道。

本例患者入院时无呼吸道感染症状及体征，以消化道症状及肝损伤为突出表现，既往体检血小板正常，入院后多次查血小板进行性升高，此次血小板升高时间与患者出现消化道症状时间一致，血小板动态变化与急性乙型肝炎病程时间相仿，推测其血小板增多与急性HBV感染相关。在患者的外周血涂片及骨髓片中，血小板数目明显增多，且骨髓片中巨核细胞数目增加，可见多种形态巨核细胞。巨核细胞受TPO调控。本例患者1月1日血小板最高，1月18日检查TPO正常，考虑未捕捉到TPO的峰值时间。根据Kim等[12]文献报道，即TPO出现较早，在病程的2～4 d即达峰，到血小板达峰时间已恢复正常，与本病例相符。Akaboshi等[13]报道的1例巨细胞病毒合并呼吸道合胞病毒感染的婴幼儿所致血小板增多病例中认为血小板增高可能的机制是血清TPO和IL-6升高所引起，且TPO和IL-6被认为是最重要和最有效的血小板生成因子，IL-6通过TPO作用于血小板。炎症性血小板增多症被认为与IL-6水平升高有关。本文所报道的HBV感染引起继发性血小板增多是否引发炎症风暴导致IL-6升高从而刺激血小板数量增加，有待进一步证实。

表1 患者肝功能及血小板变化

在反应性血小板增多症患者中，尤其是中重度血小板增多症患者，纤维蛋白原及凝血酶活性虽有变化[14]，但鲜有血栓栓塞事件的报道，且多数文献及资料[15-18]中普遍采取保守疗法，除针对原发病治疗外，不需要其他治疗。该患者住院期间未发生血栓、严重出血、头痛、头晕、视物模糊、心悸、胸痛、红斑肢痛及远端感觉异常，针对急性乙型肝炎给予相应治疗，患者血小板逐渐恢复正常。

本文报告了1例成年人急性乙型肝炎导致血小板增多，患者无呼吸道症状，无发热，未做相关呼吸道病原学检查，但有较充足的HBV感染证据，HBV与呼吸道病毒是否有类似引起血小板增高的机制有待进一步阐明，且尚需积累更多病例。

作者贡献声明：刘艳红负责收集整理数据，资料分析，撰写论文；赵燕颖负责拟定写作思路，撰写文章并最后定稿。