益气固肾汤结合厄贝沙坦片治疗早期糖尿病肾病气阴亏虚、瘀血阻络证55例

赵嘉晶 黄慧 陆卫菊 高书荣 汪颖珏

糖尿病是临床较为常见的内分泌疾病，如果病情得不到及时有效的控制，持续高血糖和糖代谢异常状态可导致微血管病变，终可及肾，随着病情的发展可导致肾脏终末期损伤，是肾衰竭的常见原因[1]。微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期的临床表现，这是由于糖尿病患者体内糖基化终末产物的堆积具有促炎及促氧化作用导致肾小球遭受破坏，出现肾小球硬化、肾小球毛细血管基底膜增厚等病理改变，并出现蛋白尿的临床表现[2]。在糖尿病早期，肾小球滤过率水平损坏尚不明显，此时给予有效的防治措施可促进恢复部分肾功能。现代医学治疗糖尿病肾病主要以控制血压、血糖、合理饮食等措施以控制疾病发展，但却无法阻止糖尿病肾病病程中的炎症反应[3]。中医具有多途径、多靶点的综合效应，目前已经成为中国治疗糖尿病肾病的一个研究热点。笔者根据糖尿病肾病发病的中医理论基础，给予早期糖尿病肾病患者益气固肾汤辅助治疗，期待找到一个更优的治疗方案。

1 对象与方法

1.1 对象

将2018年2月至2019年5月上海市普陀区人民医院中医科收治的110例早期糖尿病肾病蛋白尿患者按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组55例。观察组中男30例，女25例；年龄55～80岁，平均年龄(65.82±2.91)岁；糖尿病病程5～8年，平均病程(6.72±2.01)年。对照组中男32例，女23例；年龄56～78岁，平均年龄(65.21±2.77)岁；糖尿病病程5～10年，平均病程(6.91±2.11)年。两组患者性别分布、平均年龄和病程具有可比性(P>0.05)。

1.2 诊断标准

(1)符合《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》中糖尿病肾病的诊断标准[4]；(2)3个月内超过2次持续尿微量白蛋白30～300 mg或尿白蛋白排泄率血清尿素(UAER)20～200 μg/min，肾小球过滤正常。病理表现：肾小球基底膜增厚，系膜进一步增宽；(3)病情符合1998年Mogensen 分期标准的Ⅲ期[5]：GFR大致正常，UAE持续20～200 μg/min，初期UAE 20～70 μg/min，GFR开始下降至正常。病理：肾小球基底膜增厚，系膜明显增宽，肾小球出现结带型和弥散型病变；(4)符合《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》中气阴亏虚、瘀血阻络证的辨证标准[6]：主症：尿浊、气短、倦怠乏力、咽干口燥；次症：手心烦热、头晕耳鸣、尿频多尿、心悸不宁；舌脉：舌紫黯、少苔，脉沉弦涩。

1.3 纳入标准

(1)凡符合近期内未采用抗生素、糖皮质激素以及免疫调节药物治疗者;(2)经本院伦理协会批准同意;(3)患者及家属知情同意并签字确认。

1.4 排除标准

(1)排除原发性肾脏疾病、急性肾衰竭患者；(2)排除并发糖尿病酮症酸中毒者；(3)排除其他原因导致的尿蛋白，如急、慢性肾小球肾炎、肝肾功能不全者；(4)排除合并恶性肿瘤者；(5)排除妊娠期及哺乳期妇女。

1.5 治疗方法

两组患者均给予低蛋白糖尿病饮食、运动疗法、控制血糖、控制血压等常规治疗，对照组患者口服厄贝沙坦片治疗，每日1次，每次150 mg。观察组在对照组治疗的基础上，口服益气固肾汤治疗。益气固肾汤由以下药物组成：黄芪60 g、白茅根15 g、鬼箭羽15 g、桂枝9 g、六月雪15 g、鹿含草15 g、生薏苡仁15 g、黄精18 g、麦冬18 g、丹参30 g、生甘草6 g，每日1剂，水煎后分早晚2次服用。两组均连续治疗3个月。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分 依据《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》[6]糖尿病肾病的主要临床症状表进行治疗前后积分评定，分数越高表示临床症状越严重。按照尿浊、气短、倦怠乏力、咽干口燥、手心烦热、头晕、心悸不宁程度的无、轻、中、重分为4个等级，分别计0、1、2、3分。各项症状评分之和为中医证候积分。

1.6.2 临床疗效 依据《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》[6]制定。治疗改善率(n)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。(1)显效：水肿等临床症状明显减轻，n≥70%；(2)有效：水肿等临床症状较治疗前有所减轻，70%>n≥30%；(3)无效：水肿等临床症状较治疗前无改善，甚至加重，n<30%。

1.6.3 肾功能指标 在治疗前及治疗后空腹采取静脉血3～5 mL，分离血清后，采用酶联免疫法测量两组治疗前后血清β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)和胱抑素C(cystatin C,CysC)水平。

1.6.4 血清炎症因子 治疗前及治疗后空腹采取静脉血3～5 mL，分离血清后，采用酶联免疫法测量两组治疗前后C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 两组早期糖尿病肾病患者治疗效果比较

观察组总有效率为89.09%，高于对照组的总有效率74.55%。差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

表1 两组早期糖尿病肾病患者的总有效率比较

2.2 两组早期糖尿病肾病患者中医证候积分比较

两组患者治疗后气阴两虚、瘀阻络等中医证候积分，与治疗前相比，均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组气阴两虚、瘀血血阻络等中医证候积分显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。

表2 两组早期糖尿病肾病患者治疗前后中医证候积分比较分)

2.3 两组早期糖尿病肾病患者肾功能指标比较

两组患者治疗后UREA、β2-MG和CysC水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后UREA、β2-MG和CysC水平低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结果见表3。

表3 两组早期糖尿病肾病患者治疗前后肾功能指标比较

2.4 两组早期糖尿病肾病患者血清炎症因子CRP、TNF-α和IL-6比较

两组患者治疗后血清炎症因子CRP、TNF-α和IL-6含量较治疗前都显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后血清炎症因子CRP、TNF-α和IL-6含量都低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表4。

表4 两组早期糖尿病肾病患者治疗前后血清炎症因子CRP、TNF-α和IL-6含量比较

3 讨论

糖尿病肾病早期症状并不十分明显，而持续性微量白蛋白尿是其主要表现之一，若不重视早期症状的控制，会发展成为肾病综合征，威胁患者的身心健康和生命安全[7]。糖尿病肾病发病机制较为复杂，即使在医学如此发达的今天，关于糖尿病肾病的发病机制已有很多深入研究，但尚未完全阐明。目前普遍认为，持续高血糖和糖代谢异常会导致肾脏对大分子物质的渗透能力增强，导致肾小球滤过膜炎症反应和血清血管紧张素Ⅱ水平升高，引起肾小球基膜破坏，形成蛋白尿[8]。现代医学治疗糖尿病肾病主要以控制血压、血糖、合理饮食、“肾素-血管紧张素-醛固酮”系统干预等措施，能在一定程度上降低血清血管紧张素Ⅱ水平，改善临床症状，但无法改善肾小球滤过膜炎症反应，因此疗效有限。

近些年，笔者将中医应用于早期糖尿病肾病患者的治疗中，取得了较为满意的临床成效。中医学没有糖尿病肾病的记载，但根据其临床症状，将其归属于中医“水肿”“虚劳”范畴，而糖尿病肾病早期水肿、蛋白尿增多等临床表现属于“肾消”等范畴。糖尿病肾病患者多由于消渴日久，迁延不愈损及脾肾两脏，终至肾消。笔者认为，糖尿病患者多以阴虚燥热体质为主，病情日久，阴损及阳，导致五脏功能受损，脾阳失之温煦，水湿停滞，热、郁、痰、瘀积聚体内，阻滞肾络，阴损及阳，累及脾肾，最终精微不固，气血不生。总之，该病乃本虚标实之症，而尿蛋白的产生意味着患者此时已脾气不升，精微物质下泄，尿中精微物质溢出。可见，脾肾受损、气阴亏虚、脉络受阻是该病发病的关键[9]。因此，当治以健脾固肾、益气养阴、活血化瘀之法。笔者根据糖尿病肾病早期的发病机制，给予观察组患者口服益气固肾汤辅助治疗。组方中重用黄芪，黄芪性温味甘，可补一身之气，益卫固表、补气升阳，同时可助脾气升清、运化，利尿消肿，可阻碍“精微”下移。桂枝和营、通阳、利水、行瘀、补中；黄精补气养阴、健脾、润肺、益肾；生薏苡仁具有健脾、补肺、清热、利湿；麦冬补气、养阴生津，润肺清心；鹿含草益肺补肾；以上药物和黄芪相佐，可起到益气养阴、健脾补肾之功效，可使脾阳复辟。考虑到该病的发病原因是肾小球硬化症所致，因此加白茅根、鬼箭羽、六月雪和丹参为佐，起到活血化瘀之效。甘草为使，调和诸药，以上药物搭配得当，共同起到益气养阴、健脾益肾、活血化瘀之效。现代药理学研究显示，丹参的水溶液对肾小球有明显修复作用，并能降低尿蛋白排泄率；黄芪的有效物质黄芪多糖可有效的清除糖尿病患者体内的自由基，降低炎症损伤，并通过提高机体免疫力和改善微循环等多种途径降低血糖，发挥对肾脏组织的保护作用[10]。可见，中医药治疗早期糖尿病肾病具有多靶点、多途径的优势。

研究结果显示，观察组患者治疗后中医临床症状积分低于治疗前及同期对照组，可见，益气固肾汤辅助治疗可更好的改善早期糖尿病肾病患者的临床症状。β2-MG和CysC是新发现的肾功能指标，两者在肾功能损害早期即可发生改变[11-12]。本研究中，观察组患者治疗后UREA、β2-MG和CysC水平低于对照组，提示益气固肾汤能降低UREA、β2-MG和CysC水平，改善患者的肾功能。现代医学研究认为，糖尿病肾病的发病是个复杂的过程[13]。而在这个过程中，肾脏血流动力学改变和炎症因子水平异常等诸多因素共同参与，导致肾功能持续损伤，最终发展为尿毒症。多数学者研究证实，糖尿病患者处于微炎症状态，即在没有临床感染征象的情况下，机体处于低水平、持续的炎症状态，而炎症细胞的活化并在肾小球内浸润，引起内皮损伤，导致肾小球滤过功能受损[14-16]。可见，体内炎症的发生是糖尿病患者进展的关键因素。血清炎症因子CRP、TNF-α和IL-6水平是糖尿病肾病发生、发展过程中常见的炎症因子，均可引起肾脏损伤。本研究中，观察组治疗后血清炎症因子CRP、TNF-α和IL-6水平低于对照组，提示益气固肾汤可减轻早期糖尿病肾病患者的炎性损伤，延缓病情的发展。本研究中，观察组治疗总有效率高于对照组，证实益气固肾汤和厄贝沙坦联合应用，可协同增效，提升治疗效果。张素英等[17]采用随机对照法对102例患者展开研究，证实中西医结合治疗早期糖尿病肾病疗效优于单纯的西医治疗，能更好的改善肾功能和临床症状，降低炎症因子水平，与本研究结果具有一致性。

综上所述，应用益气固肾汤辅助治疗早期糖尿病肾病效果确切，对患者的临床症状和尿蛋白排泄率有显著的改善作用，其作用机制可能与降低炎症反应有关，值得临床进一步研究探讨。