泰勒斯的思索

栾 煜，谢雪微，王春雪，4，潘岳松，李子孝，5，王拥军，5

2020年7 月16 日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了替格瑞洛和阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TIA预防卒中和死亡（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated With Ticagrelor and ASA for Prevention of Stroke and Death，THALES）试验的结果（图1）。作为氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Non disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究在高危非致残性缺血性脑血管事件（high-risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE）患者双抗治疗方面取得历史性突破后的又一项重要的双抗临床研究，THALES研究结果发表后立即在国内外脑血管病领域引起广泛关注。

与CHANCE和氯吡格雷联合阿司匹林治疗新发TIA和轻型卒中血小板定向抑制（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，PIONT）研究的结论一致，THALES研究的结果支持对HRNICE人群进行短程的双抗治疗，尽管该研究的安全性结局提示出血风险增加，但针对高危个体的短程双抗治疗的获益明确，对临床实践具有重要指导价值。

1 柳暗花明的双抗历程

缺血性卒中发病后给予抗血小板治疗、他汀类药物治疗和降压治疗可以减少轻型卒中或TIA患者70%～80%的早期卒中复发风险，其中主要得益于抗血小板治疗。医学上的任何结论都不是一蹴而就的，缺血性卒中后的抗血小板治疗从阿司匹林单药到双联抗血小板的突破，经历了艰难而又令人兴奋的探索历程。这个柳暗花明的历程可以分为抗血小板单药治疗时期、双联抗血小板治疗探索时期、双联抗血小板治疗确证时期三个阶段（图2）。

抗血小板药物能有效预防卒中复发无疑是缺血性卒中治疗历史上最重要的发现之一。1997年中国急性卒中试验（Chinese Acute Stroke Trial，CAST）和国际卒中试验（International Stroke Trial，IST）通过大样本（各2万例左右）的临床研究证实，急性缺血性卒中后尽早应用阿司匹林可以显著降低早期缺血性卒中的复发和死亡，从而开启了缺血性卒中的阿司匹林单药的治疗时代。

图1 THALES试验及主要研究者

图2 急性缺血性卒中抗血小板研究的历程

阿司匹林的疗效虽然被证实，但在单药抗血小板治疗下，仍有部分患者有残余卒中复发的风险，如何进一步降低这部分患者的卒中复发，研究者们开始探索联合使用抗血小板药物治疗，以期获得更好预后。从2004年到2012年的双联抗血小板治疗探索时期，国际上先后发表了三项代表性的Ⅲ期临床研究：近期TIA/缺血性卒中高危患者应用氯吡格雷预防动脉粥样硬化血栓形成（Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke，MATCH）试验，卒中二级预防（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）试验和皮层下轻型卒中二级预防（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）研究，其中，MATCH和SPS3的双联治疗方案为阿司匹林联合氯吡格雷，PRoFESS的为阿司匹林联合缓释双嘧达莫。这三项研究的结果都提示，双联抗血小板药物不仅没有降低患者卒中复发的风险，反而额外增加了出血的风险。鉴于当时双抗研究的阴性结局，美国心脏学会（American Heart Association，AHA）/美国卒中学会（American Stroke Association，ASA）2011年的缺血性卒中和TIA预防指南中对双抗治疗的建议是：在氯吡格雷基础上联用阿司匹林增加出血风险，不推荐在缺血性卒中或TIA二级预防中常规使用（Ⅲ类推荐，A级证据）。

值得注意的是，MATCH、PRoFESS和SPS3都是选择了发病时间相对较久（3～6个月内）的缺血性卒中患者，双抗治疗的持续时间也较长（1.5～3.5年），未能获益的临床结局及出血风险的增加有很大可能与人群的选择和双抗的疗程过长相关。

这个时期发表的几项样本量较小的临床研究提示双抗治疗可能在高度选择性的患者中安全有效。2005年的氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄患者栓子（Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis，CARESS）试验和2010年的氯吡格雷联合阿司匹林与单独使用阿司匹林减少急性症状性脑动脉或颈动脉狭窄患者栓塞（Clopidogrel Plus Aspirin versus Aspirin Alone for Reducing Embolisation in Patients with Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis，CLAIR）研究证明急性缺血性卒中或TIA联合使用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗7 d，可以显著减少TCD监测的微栓子数量。2007年的快速评价卒中和TIA预防早期复发（Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）试验虽然因为入组速度缓慢而提前终止，未获得有意义的临床结论，但对其数据的分析提示对发病24 h内的TIA或轻型卒中（NIHSS评分≤3分），阿司匹林联合氯吡格雷治疗90 d可降低患者的卒中复发风险，且出血风险未能抵消这一潜在获益。

上述研究提示，在特定的患者人群中早期和短程的双抗方案能达到安全有效的目标。但如何寻找最合适的患者、最佳的治疗时机和最有希望的联合方案？

在缺血性卒中双抗治疗研究的困境中，首都医科大学附属北京天坛医院、国家神经系统疾病临床医学研究中心脑血管疾病研究的“国家队”10余年来一直在脑血管病防治的道路上锲而不舍地探索。在对卒中复发患者的机制研究中发现，复发卒中风险高的患者往往体内存在更高的炎性激活状态，多种炎性因子水平的升高与卒中复发相关，因此有理由相信能抑制炎症反应的抗血小板药物在联合用药中最有希望。P2Y12受体抑制剂是所有抗血小板药物中抗炎作用最强的一种，氯吡格雷是其代表药物之一。通过对全球已发表研究中的9万多例患者析毫剖芒，团队确定了在发病早期短程联合抗血小板治疗方案。由此，CHANCE临床研究的方案确定为：短期、双通道、双效应（Shortterm，Dual-channel，Double-effect，SDD）方案，即对HR-NICE的患者采用发病24 h内氯吡格雷与阿司匹林联合治疗方案，共持续21 d。CHANCE研究正式开启双联抗血小板治疗的新征程。

2013 年，CHANCE研究的主要结果发表在NEJM上，为双抗治疗带来了振奋人心的好消息。研究共纳入了5170例发病24 h的轻型卒中（NIHSS评分≤3分）和高危TIA（ABCD2评分≥4分）患者，随机分为阿司匹林联合氯吡格雷组2584例和阿司匹林单药组2586例。阿司匹林和氯吡格雷联合治疗可使患者90 d卒中复发风险相对下降32%，且未增加出血风险。CHANCE研究的发表终于解封了缺血性卒中双抗治疗徘徊不前的尴尬局面，意味着缺血性卒中二级预防中的抗血小板治疗从此进入了“SDD”时期。随后，AHS/ASA 2014年的缺血性卒中和TIA二级预防指南将既往不推荐常规双抗治疗的建议修改为“轻型缺血性卒中和TIA在发病24 h内可以启动阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗（Ⅱb类推荐，B级证据）”。同时CHANCE研究为代表的双联抗血小板方案被世界卒中组织（Word Stroke Organization，WSO）主席Marc Fisher教授评为在过去10年里卒中领域的三大突出成就和进展之一。

CHANCE研究后，陆续有多项联合抗血小板治疗的研究发表，其中最重要的是2018年同样发表在NEJM上，由THALES研究的主要研究者（principal investigator，PI），美国的临床科学家S.Claiborne Johnston主导的PIONT试验。POINT研究同样在急性轻型卒中和高危TIA人群中对比了短程阿司匹林联合氯吡格雷与阿司匹林单药的有效性和安全性，同样得出了双联抗血小板可以降低90 d联合血管事件（相对下降25%）和缺血性卒中复发（相对下降28%）的结论。不过，与CHANCE双联治疗21 d的方案不同，POINT的双联治疗时程是90 d，且氯吡格雷首次负荷剂量是CHANCE的2倍（600 mgvs300 mg）。在安全性结局上，CHANCE研究中双抗并未增加患者的出血风险，而POINT中双抗组90 d严重出血的风险显著高于阿司匹林单药组（HR2.32，95%CI1.10～4，87，P=0.02）。尽管这两项试验纳入的人群存在东西方种族的差异，但是随着研究者对POINT的时程分析，显示短期的联合用药对应的临床获益更大，最佳双抗时程就是CHANCE方案的21 d。

CHANCE的研究对象是亚洲人群，而POINT针对的是欧美人群，这两项姊妹篇的研究证实了对于HR-NICE人群，SDD的抗血小板治疗方案不仅适合于亚洲人群，同样也适合欧美人群，这一结论改写了全世界的脑血管的临床指南。2019年AHA/ASA脑血管病指南中强调将HR-NICE急性期双抗治疗的建议调整为最高推荐等级和最高证据级别（Ⅰ类推荐，A级证据），且其给出的建议方案为CHANCE 21 d联合用药方案，由此CHANCE的SDD方案成为HR-NICE人群急性期治疗的“金标准”。

最高等级的指南推荐并不等于适用于每一位患者。氯吡格雷是前体药物，在人体内需要经过肝脏细胞色素P450（cytochrome P-450，CYP）2C19酶转化后发挥药效，部分人群携带CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LoF）等位基因，可能与氯吡格雷在体内慢代谢有关。这部分人群在白种人中大约占20%，而CHANCE研究的药物基因组结果证实，58.8%中国患者携带CYP2C19 LoF等位基因，这些人容易出现氯吡格雷抵抗，对临床结局产生不利影响。

图3 氯吡格雷和替格瑞洛的代谢和作用机制

替格瑞洛是不需要在肝脏转化的新一代P2Y12受体抑制剂，从理论上讲，它具有两大优势：首先，吸收后直接起效，在急性期治疗中能更早发挥抗血小板聚集的作用；其次，该药不受代谢酶影响，在不同人群中抗血小板反应性一致，是可以绕开“基因”缺陷的一种抗血小板药物（图3）。2017年发表的急性卒中或TIA患者血小板反应性（Platelet Reactivity in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack，PRINCE）试验是一项Ⅱ期临床研究，在675例HR-NICE患者中对比了阿司匹林联合替格瑞洛与阿司匹林联合氯吡格雷对血小板反应性的影响，并进行了基因组学分析，结果显示，与联合使用氯吡格雷和阿司匹林相比，轻型卒中或TIA患者急性期，特别是携带CYP2C19 LoF等位基因的患者，替格瑞洛联合阿司匹林治疗可显著降低血小板活性，减少抗血小板药物抵抗带来的风险。阿司匹林与替格瑞洛治疗急性卒中／TIA及患者预后（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）试验是在急性HRNICE人群中进行了单独使用替格瑞洛与阿司匹林的二级预防的两种抗血小板药物头对头的比较，遗憾的是该研究的主要结局（卒中、心肌梗死和死亡联合事件）未达到统计学差异，两组的出血发生率也无显著性差异，替格瑞洛并不优于阿司匹林。研究的次要终点分析显示，替格瑞洛组90 d缺血性卒中复发的相对风险下降了13%（P=0.046），这提示了替格瑞洛在二级预防中的潜在价值。

随着THALES研究验证了临床获益，替格瑞洛有望成为携带CYP2C19 LoF等位基因或无条件进行基因检测的患者重要选择，解决临床未被满足的需求。THALES研究和北京天坛医院脑血管病研究团队正在开展的CHANCE-2研究都是聚焦于替格瑞洛的大型Ⅲ期临床研究，期待更多的可喜证据能够满足临床的需求。

2 THALES的发现

THALES研究采用事件驱动型设计，是全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的Ⅲ期临床试验，旨在比较替格瑞洛联合阿司匹林与阿司匹林单药对HR-NICE人群二级预防的有效性和安全性。

2018-2019 年，THALES共入组了11 073例发病24 h内的非心源性轻中型卒中（NIHSS评分≤5分）或高危TIA（ABCD2评分≥6分或症状性颅内外动脉狭窄≥50%）患者，研究不纳入接受动静脉溶栓的患者，按照1∶1的比例随机分配至双抗组或单抗组。研究的抗血小板治疗方案为两组均在入组后尽早给予300～350 mg阿司匹林负荷剂量，随后每天75～100 mg；双抗组加用替格瑞洛，随机后尽早一次给予180 mg负荷剂量，随后给予每次90 mg，每天2次，持续30 d；单抗组加用替格瑞洛安慰剂（图4）。研究的主要终点为30 d内卒中（缺血性和出血性）或死亡的联合事件，次要终点包括30 d缺血性卒中复发和功能残疾（mRS评分＞1分）等；主要安全性终点为首次严重出血事件（GUSTO定义），其他安全性终点包括颅内出血或致死性出血联合事件等。

研究结果显示，阿司匹林联合替格瑞洛组的5523例患者中有303例（5.5%）30 d内发生卒中和死亡，阿司匹林单抗组5493例患者中有362例（6.6%），双抗组在主要终点方面显著获益（HR0.83，95%CI0.71～0.96，P=0.02）；次要终点方面，双抗组能显著降低30 d缺血性卒中复发的风险（5.0%vs6.2%，HR0.79，95%CI0.68～0.93，P=0.004），但两组的功能残疾方面无显著差异。在安全性终点方面，双抗组严重出血的风险增加（0.5%vs0.1%，HR3.99，95%CI1.74～9.14），其中颅内出血的风险也有所增加（0.4%vs0.1%，HR3.33，95%CI1.34～8.28，P=0.01），因出血而停止治疗的比例也显著增高（2.9%vs0.6%，HR4.80，95%CI3.28～7.02，P＜0.001）。综合分析，双抗治疗每避免一例30 d卒中或死亡的需治疗人数（number needed to treat，NNT）为92，而每导致一例严重出血的损害需要人数（number needed to harm，NNH）为263，整体获益大于风险（图5）。

THALES研究的主要结果提示，对于未接受静脉或动脉溶栓的轻中度急性非心源性缺血性卒中或高危TIA患者，使用阿司匹林联合替格瑞洛治疗30 d，降低卒中和死亡联合事件优于单用阿司匹林，但是两组功能残疾发生风险无显著性差异，双抗组发生严重出血的风险更高。

图4 THALES的治疗方案

图5 THALES的疗效和安全性结局

有意思的是，THALES研究的亚组分析显示出了一些同既往研究类似的倾向，也显示出了与既往研究明显不同的特点。年轻患者（＜65岁）、女性、轻型卒中（NIHSS评分＜3分）、目前吸烟的人群，双抗治疗在主要终点事件上的获益更加明显；在既往病史中，有高血压、卒中或TIA病史及无糖尿病和缺血性心脏病病史的人群，双抗治疗获益更明显；入组前未用过阿司匹林和他汀类药物的患者，双抗治疗获益更显著。与既往研究最大的差异在种族方面，既往研究提示应用双抗在亚洲人群中获益要高于白种人群，但是THALES却显示白种人的获益有高于亚洲人群的趋势（主要终点事件分别下降28%和14%）。

3 THALES的思考

泰勒斯（Thales，公元前624年－公元前546年）是古希腊时期的思想家、科学家和哲学家，是西方思想史上第一个有记载的思想家，被称为“科学和哲学之祖”（图6）。

图6 古希腊哲学家Thales

如同在中国漫长的历史中，会流传下许多或真或假的关于先贤们的哲理故事，与泰勒斯有关的小故事也流传下来不少。其中，最有名的一个可能就是“只顾天空不看脚下的天文学家”：泰勒斯有一天晚上走在旷野之间，正在抬头观察和预测明天的天气时，一不小心掉在了脚下一个大坑中，因此有人讽刺说，哲学家是只知道天上的事情却不知道脚下发生什么事情的人，但黑格尔评价说：“只有那些永远躺在坑里从不仰望高空的人，才不会掉进坑里。”

医学研究当然要在“仰望天空”中寻找方向和希望，但也同时要求研究者们脚踏实地、仔细探索、严谨设计从而避开“地上的大坑”（图7）。双联抗血小板治疗时期，CHANCE、POINT和THALES是目前HR-NICE双抗临床试验领域最重要的三项试验。通过三项试验的对比，能够为临床设计、临床实践带来诸多思考。

除了联合药物的不同外，这三项研究在方案上还有其他的一些差异。首先，虽然都是针对HR-NICE患者，但是具体入组标准仍有差异，CHANCE和THALES纳入的都是发病24 h内的患者，而POINT纳入的是发病12 h内的患者；THALES纳入的是轻-中度卒中（NIHSS评分≤5分），对高危TIA的定义为ABCD2评分≥6分，CHANCE和POINT纳入的是症状更轻微的轻型卒中（NIHSS评分≤3分），对高危TIA的定义是ABCD2评分≥4分。在双抗治疗时程方面，CHANCE研究采用最短的21 d双抗疗程，POINT为90 d，而THALES居中，为30 d（表1）。

三项研究都证实早期双联抗血小板治疗可以有效改善HR-NICE患者的主要临床结局，但是在风险下降幅度方面，CHANCE方案获益最大，三者相对降低主要研究结局的幅度分别为32%（CHANCE）、25%（POINT）和17%（THALES），相对降低单纯缺血性卒中复发风险的幅度分别为33%（CHANCE）、28%（POINT）和21%（THALES）。在安全性方面，CHANCE方案是唯一的不增加出血风险的治疗方案，而POINT和THALES中严重出血风险都有显著增加（表1）。POINT研究治疗的时程分析与CHANCE与POINT研究的联合分析，均证实了氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗的最佳疗程为21 d。THALES研究在方案设计时考虑卒中复发多发生在第一次发病后30 d内，所以制定的双抗治疗持续时间为30 d，其出血风险增加是否与双抗治疗持续时间长有关？目前课题组正在进行时程分析，希望时程分析能给出一个明确的答案。

图7 仰望星空

表1 CHANCE、POINT和THALES试验比较

THALES研究在次要终点——残疾（mRS评分＞1分）中没有获得阳性结果，这也是影响临床医师在决策用药时的一个顾虑。目前课题组在对残疾结局的数据再分析中发现，阿司匹林联合替格瑞洛其实有降低患者致残疾性卒中风险的作用，相关的分析结果可能会很快发表。另外，上面提到的一些有意思的亚组分析的初步结果也值得进一步去探讨。

THALES结果发表后，国内外多位专家和多家医学媒体、杂志都发表了相关的解读，从不同的方面对研究的结果和意义进行了分析。NEJM同期发表了著名脑血管病学者Peter M.Rothwell教授的述评“Antiplatelet Treatment to Prevent Early Recurrent Stroke”。Peter M.Rothwell在述评中肯定了THALES研究的价值，但也指出，THALES研究虽然用了可以“绕行基因”的替格瑞洛，但并没有与氯吡格雷对比，因此无法给出直接的证据支持在临床实践中选择哪种药物与阿司匹林联合更优。综合目前的研究结果，他更倾向于选择氯吡格雷，原因主要基于以下三点：①CHANCE和POINT研究中阿司匹林联合氯吡格雷对缺血性卒中复发风险的降低要优于THALES中的阿司匹林联合替格瑞洛方案；②阿司匹林联合替格瑞洛的出血风险，尤其是颅内出血的风险高于阿司匹林联合氯吡格雷；③CHANCE和POINT的Meta分析显示，与阿司匹林单用相比，阿司匹林联合氯吡格雷与更低的致残性和致死性卒中有关，但THALES中联合应用阿司匹林和替格瑞洛却未显示此趋势（编者注：THALES中未发现两组整体残疾有差异，但随后的亚组分析发现联合应用阿司匹林和替格瑞洛与更低的致残性卒中有关）。Peter M.Rothwell强调，在直接对比阿司匹林联合替格瑞洛和阿司匹林联合氯吡格雷的Ⅲ期临床试验CHANCE-2完成前，没有直接的证据指导临床医师对HR-NICE患者双抗治疗药物的选择是阿司匹林联合替格瑞洛还是氯吡格雷。

美国休斯敦医学中心的James Grotta教授也在Medpage Today网站发表了对THALES研究的评价，他认为用阿司匹林联合替格瑞洛新方案的证据还稍显不足。主要有两个原因：①THALES研究提示这个联合用药的方案导致的出血事件更多；②在价格方面，替格瑞洛比氯吡格雷更贵一些。因此，他不认为替格瑞洛可以取代氯吡格雷成为首选，另外，THALES研究也不是替格瑞洛联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林头对头的双抗比较，还是要等待CHANCE-2的发表才能获得直接证据。

作为THALES研究学术指导委员会、执行委员会核心专家及中国区PI，王拥军教授就目前临床对HR-NICE人群应该采用阿司匹林联合氯吡格雷方案还是阿司匹林联合替格瑞洛方案问题进行了分析。王拥军教授认为因为这两个方案的临床获益都大于风险，都可以选择，但同时这两者都有一定的局限性：阿司匹林联合氯吡格雷更加安全有效，但因为超过一半的中国人携带CYP2C19 LoF等位基因，氯吡格雷对这些人群的有效性不可避免地受限；阿司匹林联合替格瑞洛虽然可以“绕开基因”的缺陷，但出血代价会高。这种艰难的决策需要临床医师进行更谨慎的判断以把握获益和风险的平衡。快速的基因筛查对携带CYP2C19 LoF等位基因者采用阿司匹林联合替格瑞洛方案，对不携带CYP2C19 LoF等位基因者采用阿司匹林联合氯吡格雷方案也许是未来正确的道路，但目前这仅仅是一种推测。王拥军教授也同样期待中国的CHANCE-2研究结论为如何选择正确的道路提供直接依据。

4 历史照亮未来，征途未有穷期

汇总到目前为止双联抗血小板治疗时代最重要的几项研究，可以得出的结论是：①对于HR-NICE患者，在阿司匹林基础上增加P2Y12受体拮抗剂是很好的选择，单用P2Y12受体拮抗剂并不优于阿司匹林；②对于未接受静脉阿替普酶治疗的急性非心源性卒中（NIHSS评分≤3分）和高危TIA，推荐发病24 h内启动阿司匹林联合氯吡格雷，连续用药21 d，可有效降低90 d缺血性卒中的复发（Ⅰ类推荐，A级证据；AHA/ASA、中国脑血管病临床管理指南）；③对于未接受静脉阿替普酶治疗的急性非心源性卒中（NIHSS评分≤5分）和高危TIA，也可以在发病24 h内阿司匹林联合替格瑞洛治疗30 d，可有效降低卒中和死亡；④双联抗血小板治疗的精准治疗方案需要进一步研究。

对于THALES研究的意义和带给我们的启示，可以明确的有：①HR-NICE属于医学急症，应该尽早启动治疗；②SDD的抗血小板治疗方案是有效的措施；③P2Y12受体拮抗剂联合阿司匹林显著优于单用阿司匹林；④替格瑞洛联合阿司匹林是HR-NICE发病24 h内的治疗选择。还不能明确的问题也有很多，如：①HR-NICE患者联合抗血小板治疗是选择氯吡格雷还是替格瑞洛？②阿司匹林联合替格瑞洛真的需要30 d吗？③CYP2C19 LOF基因携带者的联合抗血小板治疗方案中需要用替格瑞洛代替氯吡格雷吗？④氯吡格雷和替格瑞洛之外的P2Y12受体拮抗剂也可以用于缺血性脑血管病吗？在这些临床问题上，学者们评价THALES研究时被反复提起的CHANCE-2研究有可能解答其中一部分，但更多的疑惑还有待于抗栓治疗道路上未来更多的研究来回答。

CHANCE-2是在CHANCE照亮的双抗道路上继续开拓的另一项重要的Ⅲ期临床研究，也是全球脑血管病领域第一个基于药物基因组进行干预的临床试验。它的设计是基于快速基因检测在HR-NICE患者中比较阿司匹林联合替格瑞洛和阿司匹林联合氯吡格雷的有效性和安全性。CHANCE-2的双抗方案同样是21 d的SDD设计，纳入的患者人群也与CHANCE一致，为发病24 h内的轻型卒中和高危TIA患者，但额外增加了入组患者为CYP2C19 LoF等位基因携带者，目的是探索在CYP2C19 LoF等位基因携带者的HR-NICE患者中用替格瑞洛替代氯吡格雷的双抗治疗是否有更好的临床结局。相信这项试验的开展将会替格瑞洛用于脑血管病二级预防提供更为坚实的循证医学证据，为HR-NICE人群选择氯吡格雷还是替格瑞洛提供更好的路径以及更准确的循证答案。

目前CHANCE-2在中国共200家中心顺利开展，预计纳入6390例患者，根据目前的入组速度，预计今年年底将提前结束入组，明年年中其结果有望发表。

CHANCE和CHANCE-2研究都是在首都医科大学附属北京天坛医院、国家神经系统疾病临床医学研究中心的主导下开展的，但是离不开全国上百家合作中心的支持。作为THALES试验中国区PI、CHANCE系列研究的PI，在此王拥军教授代表研究团队感谢所有参与THALES试验的全国50家分中心，CHANCE的114家分中心和CHANCE-2的200余家分中心，国家神经系统疾病临床医学研究中心的全体工作人员，并与大家一起期待CHANCE-2“明年如应律，先发映春台”，更希望CHANCE-2能得到积极的结果和结论，成为缺血性卒中双抗治疗道路上的又一盏指路明灯！