慢性下腰痛患者双侧大脑半球间的功能协同性研究

朱园园，赵洪增，赵力聪，高燕，李杰，桑德恩

(1.新乡医学院第二临床学院，河南新乡 453000；2.新乡医学院第二附属医院医学影像科，河南新乡453000；3.河南省儿童医院，河南郑州 450018)

腰椎间盘突出症(lumbar disc herniation,LDH)是由于某些原因致椎间盘纤维环破裂后，髓核向后方椎管内突出或脱出，致使相应的神经根受刺激或压迫，而出现一系列相应的临床症状，多见于男性青壮年。LDH所致疼痛按发病时限分为急性期疼痛和慢性期疼痛，慢性疼痛与急性疼痛不同，其持续时间长(≥3个月)、机理复杂、保守治疗效果差。慢性下腰痛(chronic low back pain,CLBP)是导致残疾的主要原因之一，为社会和个人带来沉重的负担[1-3]。目前，国内外对CLBP患者脑功能改变的研究较少，对大脑的影响尚不清楚。近年来，功能磁共振的出现为CLBP状态下脑区功能改变提供了准确的定位，已成为神经影像研究的重要工具。本研究应用静息状态下体素-镜像同伦连接(voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC)为指标，衡量CLBP患者两大脑半球间功能连接的改变，并与病程、疼痛程度及抑郁评分进行相关性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月-2018年4月本院腰椎间盘突出介入科门诊收治入院、经正规保守治疗无效的67例因腰椎间盘突出引起的CLBP患者作为实验组，同期纳入54例健康志愿者作为对照组(Health control,HC)。实验组所有患者检查前，均停用激素及镇痛类药物1周。在检查前，均签署知情同意书。

CLBP组纳入标准：(1)临床症状及体征符合并经腰椎MRI检查诊断为腰椎间盘突出压迫硬膜囊及神经根所致，疼痛最显著的部位位于腰背部，以腰骶部为著，符合国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain,IASP)规定的诊断标准；(2)患者疼痛反复发作持续时间3个月以上；(3)所有受试者均为右利手，母语为汉语；(4)既往无神经系统疾病及腰背痛病史；(5)所有受试者既往无心、肺、肝、肾等重要脏器疾病；(6)初中及以上文化程度，要求能完成量表填写；(7)目测类比疼痛评分法(visual analogous scale,VAS)≥3分者。

HC组纳入标准：(1)均为右利手，母语为汉语；(2)无神经系统疾病及腰背痛病史；(3)所有受试者既往无心、肺、肝、肾等重要脏器疾病，无颅脑肿瘤或其他颅脑疾患，无精神病史。

CLBP组及HC组排除标准：(1)MRI检查禁忌证者以及无法耐受此项检查者；(2)有其他慢性疼痛疾病者；(3)常规MRI检查发现脑实质内有其他异常信号改变；(4)有精神障碍疾病；(5)年龄>65岁者。

1.2 调查问卷

在MRI扫描前对CLBP患者进行问卷调查，要求患者根据目前的疼痛情况给出答案，问卷内容：疼痛持续时间、疼痛VAS评分，同时对所有受试者进行抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale,SDS)测试。

1.3 数据采集

采用本院3.0 T的磁共振成像设备(SIEMENS 3.0T verio)，扫描使用头颅专用线圈，以泡沫固定受试者头部，使用防磁耳塞降低噪音。嘱受试者静息平卧、闭眼、保持清醒、尽量不思考并保持头部及其他部位静止，扫描前关灯，待被试者熟悉环境后再开始扫描。扫描结束时询问被试者是否睡着，若给予肯定或者模糊回答，则应排除该被试者。所有扫描均由同一名受到西门子公司正规培训的MRI技师完成。

对所有受试者先行T1WI、T2WI及T2Flair扫描，以排除脑内有异常信号者。功能磁共振扫描采用梯度回波-平面回波成像脉冲序列，TE=30 ms，TR=2000 ms，层数=30，层厚=3 mm，层间距=0.5 mm,FOV=240 mm×240 mm，采集240个时间点。

1.4 数据处理

采用基于Matlab 2011a下的静息态功能磁共振数据处理助手DPARSF 4.3进行数据预处理及VMHC计算。预处理过程为：格式转换、去除前10个时间点、时间层校正、头动校正、空间标准化、空间平滑(6 mm全宽半高高斯核)、去线性趋势、低频滤波、回归协变量。将头部平移>2.5 mm或转动>2.5°的受试者剔除在下一步分析外。利用DPARSF计算两半球间每对镜像体素间的Pearson相关系数，再用Fisher Z转换提高其正态性，最终得到的值即为VMHC值。

1.4.2 统计分析

临床资料用SPSS 22.0软件包进行统计分析，以P<0.05为两组差异有统计学意义。计量资料用均数±标准差表示，采用两独立样本t检验，计数资料用x2检验。

采用REST plus1.2对转化后的VMHC值进行两独立样本t检验(体素水平P<0.01未校正，cluster Size:30，即P<0.05，GRF corrected)，得到两组间VMHC有显著差异的脑区，最后提取这些脑区作为感兴趣区，与病程、VAS及SDS评分做Pearson相关性分析。

2 结果

2.1 一般资料

8例CLBP患者与3例健康对照者因头动校正不符被排除，10例患者因脑内有异常信号被排除，最终49例(男28，女21)CLBP患者与51例(男35，女16)HC入选进一步分析。CLBP组平均年龄为(50.59±8.09)岁，平均SDS评分为(45.06±9.04)分，平均病程为(73.24±65.37)个月，平均VAS评分为(6.47±1.60)分；HC组平均年龄为(48.02±6.34)岁，平均SDS评分为(40.74±6.57)分。两组间性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，SDS评分差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 CLBP组与HC组存在显著差异的脑区

与正常对照组相比，CLBP组两侧尾状核与额中回VMHC减低，未发现VMHC升高的脑区(P<0.05，GRF校正)，见图1-2和表1。

2.3 差异脑区VMHC值与临床变量的相关性

CLBP组尾状核的VMHC值与SDS呈负相关(r=-0.383，P=0.007，见图3)，未发现差异脑区VMHC值与VAS评分及病程存在显著性相关(P>0.05)。

表1 CLBP组与HC组VMHC值存在显著差异的脑区

注：横条为t值的色度条，蓝色区域表示CLBP组较HC组VMHC值减低的脑区(P<0.05，GRF corrected)图1 CLBP组与HC组VMHC值存在显著差异的脑区

注：下面为t值的色度条，冷色区域表示CLBP组较HC组VMHC值减低的脑区(P<0.05，GRF corrected)图2 CLBP组VMHC值减低脑区的脑表面图

图3 CLBP组尾状核VMHC值与SDS评分的相关性

3 讨论

痛觉是感觉、情感和认知等多维度相互作用而形成的一种复杂体验[4]。研究认为，为适应疼痛及其带来的认知、情绪等不良因素影响，大脑结构与功能会发生改变。基于体素形态学测量(voxel-based morphometry,VBM)与磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是研究大脑结构的重要方法，为慢性疼痛与脑结构改变之间的关系提供有用的影像学信息。然而，VMHC可以帮助整合大脑功能的连贯认知、行为和意识[5]，反应了大脑两半球间交流在大脑功能中的重要性，是一种新的脑功能研究方法，该方法可以量化一个半球的每个体素与对侧半球对应体素之间的静息状态功能连接[6]。此方法已被广泛应用于许多疾病，如偏头痛[7]、网络成瘾[8]、抑郁症[9]、强迫症[10]、带状疱疹神经痛[11]、帕金森综合征[12]等。VMHC值变化反映了几何上对应的两半球区域之间自发活动的高度同步性发生紊乱，相应脑区的功能可能发生异常。据我们所知，目前关于CLBP患者两半球间VMHC的研究较少。

本研究发现CLBP患者两侧尾状核VMHC值明显下降。尾状核在学习和记忆过程中扮演了重要的角色，参与了程序性学习、习惯的形成和刺激-反应学习等过程[13]。本研究中，尾状核VMHC改变在一定程度上解释了CLBP患者常见的伴随症状如学习、记忆能力下降。除此之外，尾状核在急慢性疼痛中扮演重要角色。既往研究表明[14,15]，当有害刺激时尾状核激活是疼痛调节系统的一部分，电刺激人类非灵长动物的尾状核可以降低疼痛的反应性。尾状核是黑质-纹状体-多巴胺回路的关键节点，对渴望和奖赏处理具有关键作用。正常情况下,下行抑制通路通过去甲肾上腺素能疼痛调节系统改变疼痛感知[16,17]，去甲肾上腺素可以减轻疼痛。当慢性疼痛时,尾状核结构及功能改变，影响多巴胺的释放，而多巴胺是去甲肾上腺素合成的前体，此时下行抑制系统活动减弱。董帅珂等[18]通过基于体素的VBM测量研究发现,LDH所致CLBP患者右侧尾状核灰质体积增加，这与本研究中双侧尾状核两半球间功能连接发生改变，共同提示了脑结构的改变可能是脑功能改变的基础。尾状核VMHC值改变可能是通过影响纹状体神经元和纹状体多巴胺能末端的兴奋性突触和电生理特性来调节的，这可能是CLBP的一个重要机制。此外，尾状核是基底神经节(basal ganglia,BG)纹状体的一部分，由于广泛的传入传出连接和皮质-纹状体-丘脑回路，该区域对认知和运动功能都很重要。先前的研究表明[19]，BG参与认知与情感调节，并在疼痛时激活。BG在慢性疼痛的行为表现中起着关键作用，据报道，慢性背痛患者[20]、纤维肌痛患者[21]和慢性外阴痛患者[22]中BG的灰质增加，这些脑结构的改变可能导致脑功能的改变。BG在疼痛时常伴随着强烈的情绪变化，既往研究表明，BG不仅是神经功能紊乱的主要部位，而且是严重抑郁症、焦虑症和强迫症等精神疾病的主要部位[23]。本研究还提示，尾状核VMHC改变与SDS评分呈显著负相关，尾状核作为BG纹状体的一部分，可能与CLBP患者的认知和情绪障碍密切相关，这揭示了慢性疼痛会导致大脑从伤害神经回路到情感回路的转变。

本研究还发现，CLBP患者的额中回VMHC值下降。额叶是人体认知与情感活动的主要脑区，与所有高级的大脑功能相关[24]，在计划和排序、工作记忆、决策、反应抑制、情绪控制和沟通方面起着重要作用，除了个别前额叶区域具有特定的功能作用外，其余区域必须相互作用，以影响整体的认知、情感和执行整合。另外，前额叶皮质是下行抑制系统的重要组成部分。下行抑制系统的激活障碍或减低，上下行系统调节通路处于失衡状态，从而会产生持续的疼痛，也可视为慢性疼痛与大脑下行抑制系统激活减低有密切关系。Matsuo等[25]研究发现，CLBP组前额叶皮质活动受到影响，疼痛自上而下调节减弱，这可能是慢性疼痛的一个原因。董帅珂等[18]利用VBM对LDH慢性疼痛患者进行研究，发现右侧额中回灰质体积减少，本研究中也发现相应脑区双侧半球间功能协同性改变，这种脑结构与功能的改变共同证实了下行抑制系统激活障碍对疼痛的影响。由此推测，CLBP患者额叶区域的疼痛调节能力不足，这可能是CLBP患者重要的病理生理机制。

综上所述，本研究应用MRI识别CLBP患者VMHC改变的脑区，并对差异脑区与临床指标进行相关性分析，发现CLBP患者双侧尾状核、额中回VMHC值降低，并发现尾状核VMHC值与SDS呈负相关。CLBP患者尾状核与额中回VMHC降低可能与CLBP的神经病理学有关，此区域两半球间协同性下降，可能会损害CLBP患者认知的灵活性，也可能导致焦虑和抑郁情绪的认知调节效能降低。另外，由于对本研究结果的影响因素较多，未来的研究还应调查相关潜在因素(年龄、性别和生物-心理社会因素)对认知和情绪过程的影响。