肺功能异常对多发性骨髓瘤患者预后的影响

刘 喜，冯雅青，张利东，孟海涛

（大同市第三人民医院血液科，山西大同 037008）

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞恶性肿瘤，以贫血、溶骨病、肾功能不全、高钙血症和免疫缺陷为特征。MM患者的预后受到疾病的异质性影响，这种异质性不仅反映在各种替代标记物上，如ISS 分期、乳酸脱氢酶升高和高危细胞遗传学；也反映在患者的特征上，如年龄和是否存在合并症[1]。先前存在并发症和器官功能障碍可能对治疗选择很重要，与骨髓瘤结局有关，导致这些患者亚群的早期死亡率较高。然而，在骨髓瘤开始治疗之前，肺功能的评估并不是主要的初始评估。在回顾性研究中，肺部疾病的存在与更差的预后相关[2]，但没有关于肺功能测试(Pulmonary function tests，PFTs)详细评估的数据。本研究旨在评估肺功能异常对MM患者预后的影响。

1 材料和方法

1.1 临床资料

选择201501-201712 月在大同市第三人民医院治疗的60 例经病理活检确诊为MM 的患者。排除标准：①心肝肾功能不全患者；②单发性浆细胞瘤；③单抗遗传病。患者平均年龄为67.8 ± 8.5(30～75)岁，其中31 例为男性，29 例为女性患者。ISS 分期1/2/3 比例为3∶3∶4。20%患者存在高危细胞遗传学，12%患者乳酸脱氢酶高于正常上限。54%吸烟，46%患者从不吸烟者；12%的患者报告有肺部疾病史(主要是慢性阻塞性肺病)。所有患者或其家属均签署知情同意书。

1.2 肺功能评估

在诊断和进行任何抗肿瘤治疗之前，患者接受了PFTs。相同的医生测试了所有患者。患者戴着鼻夹进行了肺活量、肺容积测定，单次呼吸测定肺中一氧化碳摄取量、最大呼气及吸气压力。记录患者的年龄、身高和体质量，用于计算参考值。

1.3 观察指标

随访期为30 月。主要观察随访期间患者的死亡情况。

1.4 统计学方法

数据处理采用SPSS 20.0 统计软件，数据以均数± 标准差表示。生存曲线采用Kaplan-Meier 法估计。采用Cox 回归分析MM 患者总生存率(Overall survival,OS)的独立预测因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者肺功能评估

33 例(55.0%)患者的PFT 正常，14 例(23.3%)表现为限制性呼吸，11例(18.3%)表现为阻塞性呼吸，2 例(3.4%)表现为混合性呼吸。吸烟者与从未吸烟者异常呼吸频率无统计学差异。平均用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)为86.5% ± 10.4%，1 秒用力呼气量(Forced expiratory volume in 1 s，FEV1)为86.6%±11.2%，最大呼气流量(Peak expiratory flow，PEF)为72.5% ± 9.8%，一氧化碳扩散量(Carbon monoxide diffusion capacity，DLCO)为78.8%±9.0%，功能剩余量(Functional residual capacity，FRC)为139.7%±15.7%，总肺容量(total lung capacity，TLC)为104.1%±11.6%，剩余量(Residual volume，RV)为146.3% ± 15.3%，最大呼气/ 吸气压力(Maximalexpiratory/inspiratory pressures，Pe/Pi)为42.1% ± 5.6%和69.4% ± 8.5%。FVC、FEV1、PEF、DLCO、FRC、TLC、RV和Pe/Pi与年龄、贫血、高钙血症和性别有关，但与血清乳酸脱氢酶升高或高危细胞遗传学无关。

2.2 Kaplan-Meier曲线分析

为了确定临床上有用的截点值，我们明确PEF＜65%的截点值可以区分OS。此外，DLCO＜65%也与OS相关。在PFTs中，这两个指标与OS的相关性最强，并进一步用于分析(图1)。

图1 Kaplan-Meier曲线分析

2.3 Cox回归分析

我们进行了多变量分析，结果显示ISS-3 和PEF＜60%和DLCO＜65%是OS的独立预后因素(表2)。

表2 多因素Cox回归分析

3 讨论

本研究主要评估肺功能对MM预后的价值，并显示PFTs 可以提供独立于任何骨髓瘤相关因素和患者年龄的预后信息。我们发现近50%的PFTs 异常患者既往没有明确的肺部疾病诊断，也没有接受任何肺部指导治疗；然而，即使是未确诊的肺疾病存在也会对MM 预后产生影响。先前的研究表明，先天性肺病是MM患者OS的阴性预测因子。Kleber等人在单变量分析中，确定中度或重度肺病、肾功能损害和年龄是MM 患者OS 的最重要变量[3]。Mohammadi等人进一步证明，既往的心血管、脑血管、慢性肺、肾疾病或痴呆与更高的全因死亡率和骨髓瘤特异性死亡率相关，与年龄无关[2]。然而，正如我们评估所揭示的，有许多MM 患者肺功能异常，但他们没有报告以前的肺部疾病史；因此，肺功能异常的影响可能被相对低估。这并不奇怪，因为有相当比例的严重肺病患者没有既往的肺病病史，而且只在肺活量测定中发现[4]。在移植患者中，对PFTs 的评估是一种标准做法，移植前DLCO≤60%可以识别出干细胞移植预后差和严重并发症的高危患者[5]。然而，在MM患者中，至少不是在移植期或不是移植候选者的患者中，对肺功能的详细评估并不是标准的做法。

PFTs 异常对患者预后的影响出人意料。肺功能异常影响骨髓瘤预后的机制可能有直接或间接的原因。肺功能异常的患者可能更容易受到感染，而感染可能会延迟治疗或导致死亡：肺炎等肺部并发症是骨髓瘤患者的主要死亡原因之一[6]。在我们的患者中，一些早期死亡与不明来源的肺部感染或败血症直接相关。我们发现PEF 和DLCO 是2 个与OS关系密切的指标。PEF与气道的大小、呼气肌的力量和肺组织顺应性有关；DLCO 反映肺泡膜厚度、红细胞压积水平、心输出量以及通气与灌注区域分布的不均匀性。

总之，本研究表明，肺功能不全影响MM 患者的预后和生存率。许多患者在诊断骨髓瘤时有未确诊的肺病，这对他们的预后有不利影响。