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葛根素结构修饰及活性的研究进展*

2020-08-26刘潇潇宋红霞刘亚琦

广州化工 2020年16期
关键词:药理葛根素溶性

刘潇潇,宋红霞,刘亚琦,闫 浩

(陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046)

葛根素(Puerarin),一种天然异黄酮碳苷,是葛根发挥药效的关键成分。现代药理学表明葛根素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗缺氧、保护心血管等药理活性[1-7]。临床上用于对冠心病,蛛网膜下腔出血等心血管疾病的治疗[8]。但受天然结构的影响,葛根素脂溶性和水溶性均较差,与银杏黄酮相比,葛根素的溶解能力仅为1/1000~1/10,约70%的药物以原型排除[9],影响了葛根素的药效[10]。近年来,众多研究人员通过结构修饰改变葛根素的原有性质,使其发挥更大的药效。本文对近年来葛根素结构修饰及活性的研究进行了综述,以期为葛根素类药物的研发提供参考。

1 葛根素结构及修饰位点分析

葛根素(见图1),由A环、B环、C环及糖环组成;其中4′、7位酚羟基及8位上的糖基是进行结构修饰的重要部位。糖环的存在,使7位羟基活性弱于4′位羟基[10]。在强活性的4′位羟基的带动下,3′、5′也具有较强的活性。此外,6′′位羟基也较易引入其他基团。

图1 葛根素

2 葛根素衍生物及活性

2.1 A环衍生物及其活性

葛根素的结构修饰多采取在活性位点引入相应基团来实现修饰目的。陈茹玉等[11]发现,磷酰胺及其酯类衍生物有广泛的生物活性。Zhang等[12]又发现,引入磷酰基后7-磷酰基黄酮的抗肿瘤活性明显提高,因而袁金伟等[13]在7位引入磷酰基,合成了葛根素-7-磷酸二乙酯(1),增强了原料的溶解性及药理活性,降低了毒副作用。李新宇等[14]同样对7位羟基进行磷酸酯修饰,合成了葛根素-7-磷酸酯钠(2),提高了水溶性改变了高脂血症大鼠全血高铁粘度、低铁粘度、血浆粘度等指标。

韩瑞敏等[15]为探究葛根素的抗氧化机理,合成了7-丙基葛根素(3a),依据不同pH条件下生成衍生物的不同,阐明了衍生物抗氧化作用机理。邹奥男等[7]为获得强抗氧化活性的衍生物,合成了7-O-[3-(4-吗啉基)丙基]葛根素(4),小鼠灌胃和腹腔给药均显示(4)的抗缺氧活性显著提高。

NO能有效扩张血管,基于此原理石卫兵等[16]将硝酸酯类及呋喃类NO作为供体引入到葛根素的7位(5),实验发现:呋喃类抑制血管收缩的活性为48.73%,硝酸酯类为43.12%。

蒋洁蓉等[17]在7位引入糖基,得到葡萄糖苷衍生物(6),有较强的的药代动力学性质、较强的舒血管功能、较长的半衰期和平均滞留时间、在血液中能维持较高的药物浓度。吴薛明等[18]发现(6)能够抑制乳癌活性。

2.2 C环衍生物及其活性

王靖[19]为探究葛根素衍生物的药理活性,合成了一系列4′位衍生物(7),研究发现:(7a)、(7b)、(7c)有较好的抗脑缺氧活性,(7c)、(7e)、(7f)有较强的雌激素活性,(7c)有很强的抗氧化活性。邹奥男等[7]合成了4′-O-[3-(4-吗啉基)丙基]葛根素(8),但抗缺氧化活性弱于葛根素。

葛根素与阿司匹林都能抗血管收缩,因而胥俊等[20]在4′位引入阿司匹林(9),有效改善了葛根素的溶解性和生物利用度,为新药开发提供了理论依据。

霍丹群等[21]在4′位引入乳酸基,合成了乳酸葛根素(10),水溶性、脂溶性、抗氧能力均明显提高。陈立书等[22]发现(10)能对抗大鼠心肌缺血、心律失常,改变急性高脂血症大鼠血液流变学相关指标。

YE等[23]对葛根素进行羟基转化,得到3′-羟基葛根素(11),提高了对DPPH自由基的清除活性及溶解性。

张首国等[24]针对葛根素水溶性差的缺点,合成了一系列衍生物(12)。活性测评得知:大多衍生物的抗氧化活性与原料基本一致;(12a)、(12b)、(12c)、(12d)、(12e)扩血管活性明显;随着剂量的增加扩血管活性随之增加。

氨基酸载体有良好的生物相容性和亲和性[25];因而许庆兵等[26]合成了一系列的4′位氨基酸衍生物(13),增强了葛根素的脂溶性、水溶性、药理活性以及药效。

图2 葛根素衍生物1~13的结构

2.3 糖环的衍生物及其活性

杨若林等[27]合成了6′′-苯甲酰基葛根素(14)、6′′-三苯甲基葛根素(15),采用彩色微球法验证发现:(14)、(15)均能使兔眼内各组织的血流量有所增加。

对葛根素进行酰化修饰能使其生理活性明显增强,已成为一种主要的修饰方法。张毅等[28]合成了四乙酰葛根素(4AC)(16),实验结果表明(16)即能提高葛根素的口服利用度,还有良好的舒血管作用、抗炎作用以及抑制环氧化酶作用。先后有不少研究者发现(16)有广泛的药理活性:张毅等[29]发现(16)的舒血管作用与受体依赖性及电压依赖性钙通道均有关。郭东艳等[30]发现(16)在大鼠体内的生物利用度明显提高。侯丽等[31]发现口服(16)可增加局部血流量,促进神经功能的恢复。刘西京等[32]发现(16)能改善药物的吸收。董鑫鑫等[33]发现(16)能够改变大鼠的关节积分和血液流变指标。袁亭亭等[34]则在脂肪酶作用下成功合成了酰化衍生物(17),脂溶性明显高于原料。袁还发现(17)拥有良好的抗氧化活性但还原能力却低于葛根素[35]。

LEE等[36]采用脱保护、氧化、还原等方法成功获得了6′′位上的H被氘取代的衍生物(18),研究了葛根素参与中枢神经的奖赏通路、生物利用度及药代动力学特征。

2.4 A环C环衍生物及其活性

侯殿杰等[37]合成了7,4′-羟乙基葛根素(19),水溶性明显增加。潘燕等[38]证实了(19)可阻断β-肾上腺素受体。

为提高葛根素的抗氧化活性。王靖等[19]合成了7,4′-O二-(N,N-二乙胺基)葛根素(7g),测试表明(7g)有强的抗氧化活性。韩瑞敏等[15]则合成了7,4′-二丙基葛根素(3b),通过多种方法证明了葛根素抗氧化作用机理,为葛根素抗氧化研究提供了依据。

依赖磷酰类及其酯类化合物广泛的生物活性,Yuan等[39]对葛根素进行磷酰化修饰,得到了双磷酰酯衍生物(20)。袁金伟[40]发现(20)对肿瘤的抑制活性明显提高。

2.5 A环C环和糖基衍生物及其活性

杨若林等[27]合成了全乙酰基葛根素(21),使兔眼内各组织的血流量有所增加。

雷军等[41]将烯丙基引到6位和3′位,合成新化合物(22),提高了脂溶性和水溶性。

图3 葛根素衍生物14~22的结构

3 结 语

近年来随着中医药文化的发展,以中药活性成分为先导化合物,进行结构修饰,获得活性更好的化合物是研发新药的重要途径之一。葛根素药理活性广泛,药效明确,价格低昂,毒副作用小等优点已被多数人所认可。通过对葛根素结构的修饰,能够有效改善葛根素的脂溶性、水溶性差的缺点,提高葛根素的生物利用度,延长葛根素的药效及半衰期,增强药理活性。目前已有众多葛根素衍生物及药理活性被发现,但此领域依旧有很大的挖掘空间。因此,探究葛根素衍生物及药理活性具有非凡的意义和实用价值,未来以更简便的方法对葛根素进行结构修饰,改变葛根素原有性质,增强其药效的发挥将是相关研究者需要攻克的难关。

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