葛根素结构修饰及活性的研究进展*

刘潇潇，宋红霞，刘亚琦，闫 浩

(陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046)

葛根素(Puerarin)，一种天然异黄酮碳苷，是葛根发挥药效的关键成分。现代药理学表明葛根素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗缺氧、保护心血管等药理活性[1-7]。临床上用于对冠心病，蛛网膜下腔出血等心血管疾病的治疗[8]。但受天然结构的影响，葛根素脂溶性和水溶性均较差，与银杏黄酮相比，葛根素的溶解能力仅为1/1000～1/10，约70%的药物以原型排除[9]，影响了葛根素的药效[10]。近年来，众多研究人员通过结构修饰改变葛根素的原有性质，使其发挥更大的药效。本文对近年来葛根素结构修饰及活性的研究进行了综述，以期为葛根素类药物的研发提供参考。

1 葛根素结构及修饰位点分析

葛根素(见图1)，由A环、B环、C环及糖环组成；其中4′、7位酚羟基及8位上的糖基是进行结构修饰的重要部位。糖环的存在，使7位羟基活性弱于4′位羟基[10]。在强活性的4′位羟基的带动下，3′、5′也具有较强的活性。此外，6′′位羟基也较易引入其他基团。

图1 葛根素

2 葛根素衍生物及活性

2.1 A环衍生物及其活性

葛根素的结构修饰多采取在活性位点引入相应基团来实现修饰目的。陈茹玉等[11]发现，磷酰胺及其酯类衍生物有广泛的生物活性。Zhang等[12]又发现，引入磷酰基后7-磷酰基黄酮的抗肿瘤活性明显提高，因而袁金伟等[13]在7位引入磷酰基，合成了葛根素-7-磷酸二乙酯(1)，增强了原料的溶解性及药理活性，降低了毒副作用。李新宇等[14]同样对7位羟基进行磷酸酯修饰，合成了葛根素-7-磷酸酯钠(2)，提高了水溶性改变了高脂血症大鼠全血高铁粘度、低铁粘度、血浆粘度等指标。

韩瑞敏等[15]为探究葛根素的抗氧化机理，合成了7-丙基葛根素(3a)，依据不同pH条件下生成衍生物的不同，阐明了衍生物抗氧化作用机理。邹奥男等[7]为获得强抗氧化活性的衍生物，合成了7-O-[3-(4-吗啉基)丙基]葛根素(4)，小鼠灌胃和腹腔给药均显示(4)的抗缺氧活性显著提高。

NO能有效扩张血管，基于此原理石卫兵等[16]将硝酸酯类及呋喃类NO作为供体引入到葛根素的7位(5)，实验发现：呋喃类抑制血管收缩的活性为48.73%，硝酸酯类为43.12%。

蒋洁蓉等[17]在7位引入糖基，得到葡萄糖苷衍生物(6)，有较强的的药代动力学性质、较强的舒血管功能、较长的半衰期和平均滞留时间、在血液中能维持较高的药物浓度。吴薛明等[18]发现(6)能够抑制乳癌活性。

2.2 C环衍生物及其活性

王靖[19]为探究葛根素衍生物的药理活性，合成了一系列4′位衍生物(7)，研究发现：(7a)、(7b)、(7c)有较好的抗脑缺氧活性，(7c)、(7e)、(7f)有较强的雌激素活性，(7c)有很强的抗氧化活性。邹奥男等[7]合成了4′-O-[3-(4-吗啉基)丙基]葛根素(8)，但抗缺氧化活性弱于葛根素。

葛根素与阿司匹林都能抗血管收缩，因而胥俊等[20]在4′位引入阿司匹林(9)，有效改善了葛根素的溶解性和生物利用度，为新药开发提供了理论依据。

霍丹群等[21]在4′位引入乳酸基，合成了乳酸葛根素(10)，水溶性、脂溶性、抗氧能力均明显提高。陈立书等[22]发现(10)能对抗大鼠心肌缺血、心律失常，改变急性高脂血症大鼠血液流变学相关指标。

YE等[23]对葛根素进行羟基转化，得到3′-羟基葛根素(11)，提高了对DPPH自由基的清除活性及溶解性。

张首国等[24]针对葛根素水溶性差的缺点，合成了一系列衍生物(12)。活性测评得知：大多衍生物的抗氧化活性与原料基本一致；(12a)、(12b)、(12c)、(12d)、(12e)扩血管活性明显；随着剂量的增加扩血管活性随之增加。

氨基酸载体有良好的生物相容性和亲和性[25]；因而许庆兵等[26]合成了一系列的4′位氨基酸衍生物(13)，增强了葛根素的脂溶性、水溶性、药理活性以及药效。

图2 葛根素衍生物1～13的结构

2.3 糖环的衍生物及其活性

杨若林等[27]合成了6′′-苯甲酰基葛根素(14)、6′′-三苯甲基葛根素(15)，采用彩色微球法验证发现：(14)、(15)均能使兔眼内各组织的血流量有所增加。

对葛根素进行酰化修饰能使其生理活性明显增强，已成为一种主要的修饰方法。张毅等[28]合成了四乙酰葛根素(4AC)(16)，实验结果表明(16)即能提高葛根素的口服利用度，还有良好的舒血管作用、抗炎作用以及抑制环氧化酶作用。先后有不少研究者发现(16)有广泛的药理活性：张毅等[29]发现(16)的舒血管作用与受体依赖性及电压依赖性钙通道均有关。郭东艳等[30]发现(16)在大鼠体内的生物利用度明显提高。侯丽等[31]发现口服(16)可增加局部血流量，促进神经功能的恢复。刘西京等[32]发现(16)能改善药物的吸收。董鑫鑫等[33]发现(16)能够改变大鼠的关节积分和血液流变指标。袁亭亭等[34]则在脂肪酶作用下成功合成了酰化衍生物(17)，脂溶性明显高于原料。袁还发现(17)拥有良好的抗氧化活性但还原能力却低于葛根素[35]。

LEE等[36]采用脱保护、氧化、还原等方法成功获得了6′′位上的H被氘取代的衍生物(18)，研究了葛根素参与中枢神经的奖赏通路、生物利用度及药代动力学特征。

2.4 A环C环衍生物及其活性

侯殿杰等[37]合成了7，4′-羟乙基葛根素(19)，水溶性明显增加。潘燕等[38]证实了(19)可阻断β-肾上腺素受体。

为提高葛根素的抗氧化活性。王靖等[19]合成了7，4′-O二-(N,N-二乙胺基)葛根素(7g)，测试表明(7g)有强的抗氧化活性。韩瑞敏等[15]则合成了7，4′-二丙基葛根素(3b)，通过多种方法证明了葛根素抗氧化作用机理，为葛根素抗氧化研究提供了依据。

依赖磷酰类及其酯类化合物广泛的生物活性，Yuan等[39]对葛根素进行磷酰化修饰，得到了双磷酰酯衍生物(20)。袁金伟[40]发现(20)对肿瘤的抑制活性明显提高。

2.5 A环C环和糖基衍生物及其活性

杨若林等[27]合成了全乙酰基葛根素(21)，使兔眼内各组织的血流量有所增加。

雷军等[41]将烯丙基引到6位和3′位，合成新化合物(22)，提高了脂溶性和水溶性。

图3 葛根素衍生物14～22的结构

3 结 语

近年来随着中医药文化的发展，以中药活性成分为先导化合物，进行结构修饰，获得活性更好的化合物是研发新药的重要途径之一。葛根素药理活性广泛，药效明确，价格低昂，毒副作用小等优点已被多数人所认可。通过对葛根素结构的修饰，能够有效改善葛根素的脂溶性、水溶性差的缺点，提高葛根素的生物利用度，延长葛根素的药效及半衰期，增强药理活性。目前已有众多葛根素衍生物及药理活性被发现，但此领域依旧有很大的挖掘空间。因此，探究葛根素衍生物及药理活性具有非凡的意义和实用价值，未来以更简便的方法对葛根素进行结构修饰，改变葛根素原有性质，增强其药效的发挥将是相关研究者需要攻克的难关。