可溶性髓系细胞触发受体-1在呼吸机相关性肺炎早期诊断中的价值*

2020-08-26谭家余钟苑芳

国际检验医学杂志 2020年16期

谭家余，黄湘，钟苑芳

(南方医科大学附属中山市博爱医院中心ICU，广东中山 528403)

呼吸机相关性肺炎(VAP)是一种医院获得性肺炎，它的诊断主要依据症状、体征、影像学和炎性反应指标。有研究显示C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、胰石蛋白等生物学指标与VAP的发生有关，但对诊断VAP的特异度不高[1]。可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)是免疫球蛋白超家族中一员，可准确反映脓毒症的严重程度，是一个潜在的感染诊断指标。目前，关于sTREM-1能否用于VAP的诊断尚存在争议。本研究拟通过Meta分析来探讨其在VAP早期诊断中的意义。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：所有发表在正式中英文期刊上的有关血清或血浆sTREM-1与VAP的文献。VAP诊断标准：参照美国感染病学会和美国胸科学会制定的相关指南[2]和中华医学会呼吸病学分会发布的有关VAP诊治指南[3]。血液标本采集于VAP确诊当天。排除标准：课题设计不合理，原始数据有误或不全，无法获得全文，重复发表文献只保留1篇相对优质的文献。

1.2文献检索与质量评估数据库选择：PubMed、MEDLINE、Embase、Cochrane、中国知网、万方和维普数据库，检索日期均截至2019年6月30日。关键词为：“呼吸机相关性肺炎”“肺炎”“可溶性髓系细胞触发受体-1”“髓系细胞触发受体-1”“Ventilator associated pneumonia”“pneumonia”“soluble triggering receptor expression myeloid cells-1”“sTREM-1”和 “TREM-1”。通过阅读中英文摘要初步筛选文献，然后下载全文，由2名医师按照预先制订的纳入和排除标准决定取舍。采用Cochrane协作网提供的QUADAS-2量表完成诊断实验质量评价。

1.3数据采集首先，采集文献第一作者姓名、发表年限、发表杂志名称、作者国籍、研究方法和结论等。其次，采集研究对象的年龄、性别，标本来源，检测方法和诊断金标准等信息。最后，采集sTREM-1水平、受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)、切值、灵敏度、特异度等数据。将VAP患者纳入VAP组，无VAP患者纳入no-VAP组。

2 结果

2.1检索策略和结果首先，初步检索出351篇文献，其中来自PubMed 192篇，Embase 23篇，Cochrane 11篇，中国知网47篇，万方44篇，维普23篇和其他来源11篇。然后，对中英文摘要进行快速阅读，去除重复文献及不符合标准的文献，下载全文进行通读，最后共12篇文献入选[4-15]，其中中文8篇，英文4篇。但因5篇文献数据不全，最后只有7篇文献入选诊断实验的Meta分析[6,10-15]。

2.2纳入文献的质量评估对12篇入选文献进行质量评估，发现入选文献均具有较低的偏倚和较高的临床适应性。见图1。

图1 QUADAS-2量表进行文献质量评价

2.3连续变量的Meta分析

2.3.1合并效应量共有12篇文献入选研究。异质性分析显示，存在高度异质性(I2=95.0%，P<0.001)，故采用随机效应模型计算，SMD及95%CI为1.08(0.39～1.78)，SMD的95%CI横线落在无效竖线右侧，提示VAP组和no-VAP组sTREM-1水平差异有统计学意义(Z=3.05，P=0.002)。

2.3.2异质性与灵敏度分析部分研究并没有落在漏斗内，证明本研究有高度异质性。通过亚组分析，比较各亚组的I2值发现，作者国籍(中国∶外国=95.80%∶0.0%)和文献结论(阳性∶阴性=96.80%∶19.80%)与异质性的产生有关。而课题设计(前瞻性∶不详=92.40%∶94.20%)和诊断金标准(临床∶细菌=92.00%∶93.75%)与异质性的产生关系不大。见图2。每个研究在剔除后对合并效应影响较小，Meta分析的结果稳健可信。

图2 SMD的漏斗图

2.3.3发表偏倚分析偏倚分析结果提示无发表偏倚(P=0.178)。见图3。

2.4诊断实验的Meta分析

图3 Begg图

图4 Deek漏斗图

2.4.2合并灵敏度和特异度合并后的灵敏度为0.82(0.76，0.86)，特异度为0.70(0.59，0.79)，阳性似然比为2.70(1.90，3.90)，阴性似然比为0.26(0.18，0.38)，诊断比值比(DOR)为10(5，21)，提示血清中sTREM-1水平检测对VAP具有一定诊断价值。见图5。

图5 合并灵敏度和特异度

2.4.3ROC曲线和分析预测后验概率 AUC=0.84(0.81～0.87)，见图6。sTREM-1检测对VAP诊断的先验概率为20%，如检测阳性时，后验概率为40%，阴性时后验概率为6%，见图7。

图6 ROC曲线

图7 预测后验概率

3 讨论

sTREM-1是一种免疫球蛋白，它在中性粒细胞和单核细胞中有选择性地表达，能明显放大脂多糖等细菌产物引起的急性炎性反应，与感染性疾病的发生、发展密切相关。同时，它也是一种白细胞膜表面受体，当机体受到细菌或真菌感染时，表达量会升高，并脱落于血清中，因此，检测sTREM-1有利于感染性疾病的诊断。例如，杨进如等[4]报道血清中sTREM-1与儿童发生细菌性肺炎有密切的相关性，可以作为预测细菌性肺炎发生、发展的指标。韩中秋等[5]也同样报道慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清sTREM-1水平与慢性阻塞性肺疾病的严重程度可能有一定的相关性。

在ICU，VAP的发生可明显增加患者的病死率、住院时间和住院费用。VAP的诊断又缺乏明确的生物特异性诊断指标，易漏诊和误诊，影响到抗菌药物的使用和患者预后。既往的研究表明，除了CRP和PCT是诊断VAP的常用指标外，sTREM-1可能是一项很好的VAP早期诊断生物学指标和预后判断指标[6-10]。例如，杨向红等[6]研究表明血清sTREM-1为98.40 pg/mL时，诊断VAP的灵敏度为77.03%，特异度为73.68%，血清sTREM-1水平检测有利于早期诊断VAP。秦珊等[7]提出患者外周血血清中PCT、白细胞介素(IL)-17和sTREM-1水平对VAP均具有一定的辅助诊断价值。洪智峰等[8]则提出sTREM-1、可溶性CD163分子(sCD163)及其联合检测在VAP中具有较高的早期诊断价值。陈月馨等[9]认为血浆sTREM-l可作为VAP患者早期诊断的参考指标，诊断价值优于血浆PCT和IL-6。王晨[10]研究则认为血清sTREM-1水平与病情的严重程度及预后相关。王小江等[11]提出VAP确诊当天血清sTREM-1水平可预测28 d病死率。沈美珠等[12]则提出VAP确诊第7天血清和呼出气冷凝液(EVC)中sTREM-1水平有助于判断VAP的预后。但也有研究提出不同观点，例如，陈少霖等[13]研究发现血清sTREM-1作为VAP早期诊断指标，其灵敏度及特异度不如肺支气管肺泡灌洗液(BALF)中sTREM-1。张婷婷等[14]也发现血浆sTREM-1对VAP的诊断价值低于气管内抽吸物中sTREM-1。YU等[15]报道血清sTRM-1的AUC为0.528，具有较低的灵敏度和特异度。国外学者提出，在VAP确诊当天，VAP组血清sTRM-1的峰值与no-VAP组比较，差异无统计学意义(P=0.16)[16]，GROVER等[17]也提出同样的观点。由于结论不一致，难以在临床推广应用，因此，有必要进行Meta分析来评估血清sTREM-1在VAP诊断和预后判断中的价值。

首先，本研究进行连续变量的Meta分析，通过对筛选到的12篇文献统计发现，与no-VAP组相比，VAP组的sTREM-1水平明显升高，且两组间差异有统计学意义(P<0.05),说明sTREM-1水平检测可以用于VAP的早期诊断。但是，也发现入选文献存在高度异质性，与作者国籍和文献结论有关。切值的选择最容易导致异质性的发生，但由于入选文献提供的切值较少，本文没有进行切值的亚组分析。从入选的12篇文献可以看出，其中4篇英文文献中有2篇还是中国人发表的，而且2篇英文文献的结论均是阴性。同时，尽管Meta分析没有发现发表偏倚，但是进行诊断实验的Meta分析时，由于有些文献是阴性结果没有进一步提供灵敏度和特异度等数据，最后入选的7篇文献均为中国人发表，且均为阳性结论，因此，可能会导致发表偏倚。

本课题诊断实验的Meta分析发现合并后的灵敏度为0.82(0.76，0.86)，特异度为0.70(0.59，0.79)，DOR为10，AUC=0.84(0.81～0.87)，提示血清中sTREM-1水平检测对VAP具有一定诊断价值，但是合并灵敏度和特异度均不高，正如上述陈少霖等[13]和张婷婷等[14]研究显示，血清sTREM-1水平检测对VAP的诊断价值可能不如气管抽吸液和BALF中sTREM-1。