先天性甲状腺功能减低症503 例预后研究

陈绍红，李江英

（江西省妇幼保健院儿童保健科，南昌 330006）

先天性甲状腺功能减低症（congenital hypothyroidism, CH）是儿童常见内分泌疾病，如未早期治疗将严重影响儿童的体格和神经心理发育，我国自开展新生儿疾病筛查项目以来，该病得到早期诊治，预后大大改善。

根据患儿是否需要长期甲状腺素替代治疗可以分为永久性甲状腺功能减低症(permanent congenital hypothyroidism, PCH)和暂时性甲状腺功能减低症 (transient congenital hypothyroidism,TCH)，CH 伴甲状腺发育异常者需要终生治疗，其他患儿正规治疗2-3 年后试停药1 个月， 根据停药后甲状腺功能检查是否正常来判断[1,2,3]。 故2-3岁以内很难评估患儿是否为PCH 或者TCH，近年来很多研究认为早期左甲状腺素钠（L-T4）的剂量可以尽早预测患儿是否为PCH 还是TCH[4,5,6,7,8]，从而避免TCH 过度治疗和PCH 的不必要停药。

本研究回顾性研究我院CH 临床资料， 评估CH 体格发育和智力发育情况，同时初步探讨不同月龄L-T4 量对CH 预后的预测意义, 为CH 的规范诊治提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性研究我院自1998 年至2019新生儿疾病筛查阳性并静脉血甲状腺功能检测确诊CH 的2 岁以上患儿，剔除严重先天畸形、染色体异常、脑瘫等明显影响生长发育的病例以及失访和资料不完整病例。

1.2 CH 诊断 新生儿疾病筛查通过荧光免疫DELFIA 测定法对出生后72 h 新生婴儿的干血斑标本进行全血促甲状腺激素（TSH）测定，TSH 高于切值召回，复查仍高者行化学发光免疫法检测甲状腺功能，仪器和试剂盒分别为美国雅培i2000 及其配套试剂盒。若血TSH>10mU/L、FT4 降低<0.93 ng/dl 者，诊断为先天性甲状腺功能减低症。

所有CH 一经确诊，立即予以L-T4（德国默克，50μg/片)替代治疗，治疗药量及随访内容参照《新生儿疾病筛查技术规范（2010 版）》等相关技术规范指南[1,2,3]。

所有患儿2-3 岁以内完善甲状腺B 超检查或者核素扫描，影像学检查显示甲状腺缺如或者异位者诊断为PCH，其他患儿2-3 岁时尝试L-T4 中断1 个月后复查甲状腺功能， 结果异常诊断为PCH继续L-T4 替代治疗，结果正常者继续停药3 个月和6 个月再次复查， 如停药6 个月后甲状腺功能正常者（TSH <10 mU / L 和FT4 正常）诊断为TCH并长期监测， 部分患者后续监测中出现甲状腺功能异常者重新服药治疗。

1.3 体格发育和智力发育评估 生长标准选用WHO 2006 生长标准，WHO Anthro 2006 软件计算5 岁以下儿童年龄别体重Z 值 （Z score of weight for age, WAZ）、年龄别身长 Z 值（Z score of length for age, LAZ）、身长别体重 Z 值（Z score of weight for length, WLZ）。

智力发育评估采用Gesell 发育诊断量表，测试内容包括适应性、大运动、精细动作、语言，个人与社会5 个能区，为方便统计比较，本文体格发育和智力发育数据均选取的是24 个月龄随访数据。

1.4 统计学方法 使用SPSS20.0 统计分析，描述性资料以均数和标准差表示（），t 检验比较两组之间差异， 率的比较用 χ2检验， 受试者工作曲线（receiver operating characteristic, ROC）确定不同月龄L-T4 量早期区分PCH 和TCH 的敏感性和特异性，最佳切值由约登指数[(特异性+敏感性)- 1]确定，P<0.05 有显著性意义。

2 结果

2.1 CH 初始治疗前临床特征 符合条件 CH 共503 例，甲状腺发育异常者诊断为PCH，其他患儿至少完成6 月停药观察周期。 503 例CH 中包括PCH225 例（44.7%），TCH278 例（55.3%），两者之间性别构成比无显著性差异（P=0.764）；PCH 中甲状腺缺如（异位）的有 52 例，其中男 15 例，女 37 例，女性甲状腺发育异常比例显著高于男性 （P<0.001）；PCH 和TCH 胎龄和出生体重无显著性差异（P=0.062/0.154）；PCH 和 TCH 起始治疗均为 1 个月左右，两者之间无显著性差异（P=0.209）；PCH 的初始 TSH 水平为(110±37)mIU/L，而 TCH 初始 TSH为(101±41)mIU/L，前者高于后者（P=0.013）；PCH初始 FT4 水平低于 TCH [（0.44±0.25)ng/dL VS ( 0.51±0.23)ng/dL]，P=0.002。 见表 1。

2.2 PCH 和TCH 的体格发育和智力发育情况PCH 和 TCH 测试的平均月龄分别为(24.5±1.45)个月和(24.6±1.42)个月，该月龄WAZ 均值分别为0.17 和 0.08，LAZ 均值分别为-0.13 和-0.03, 均无显著性差异（P>0.05）；PCH 和 TCH 的 WLZ 均值分别为 0.28 和 0.09，前者稍高于后者（P<0.05）。

表1 PCH和TCH的临床特征比较

24 个月龄PCH 的Gesell 测试结果显示社会适应性、大运动、精细运动、语言、个人社交五大能区的得分分别为(93.6±10.0)、(93.5±10.6)、(90.9±16.7)、(91.5±13.7)和(89.8±15.4)，TCH 分别为(93.0±11.5)、(93.5±11.4)、(90.5±15.5)、(93.2±15.1)和(89.5±13.9)，两者之间 5 个能区并无显著差异（P>0.05）。 见表2。

表224 月龄PCH和TCH的体格发育和神经心理发育情况()

表224 月龄PCH和TCH的体格发育和神经心理发育情况()

注：b 表示与PCH 比较，P<0.05；[PCH] 永久性甲状腺功能减低症；[TCH]暂时性甲状腺功能减低症

PCH TCH t P 0.72 0.98 0.46 0.41 0.87 0.46 24.5±1.45 190 0.17±0.81-0.13±0.96 0.28±0.75 103 93.6±10.0 93.5±10.6 90.9±16.7 91.5±13.7 89.8±15.4 1.03 1.05 2.34 24.6±1.42 230 0.08±0.92-0.03±1.00 0.09±0.88b 100 93.0±11.5 93.5±11.4 90.5±15.5 93.2±15.1 89.5±13.9体格发育0.30 0.30 0.02 0.74 Gesell 测试月龄例数WAZ LAZ WLZ例数社会适应性大运动精细动作语言个人与社会0.36 0.03 0.74 0.87 0.16

2.3 不同月龄 L-T4 量预测 PCH 和 TCH 的意义PCH6 月龄、12 月龄和 24 月龄 L-T4 量分别为 26±6μg/d[3.2±0.8μg/(kg·d)]、29±7μg/d[2.9±0.7μg/(kg·d)]和 34±10μg/d[2.7±0.9μg/(kg·d)]，TCH 各月龄剂量分别为 20±6μg/d[2.5±0.7μg/(kg·d)]、21±7μg/d[2.2±0.7μg/(kg·d)]和 21±8μg/d[1.7±0.8μg/(kg·d)]，各月龄 PCH 药量显著高于 TCH （P<0.001）；PCH 6-24 月龄每日总药量随月龄增长明显增加，TCH 则变化不明显。 见表3。

以约登指数最大为切入点确定区分PCH 和TCH 的 6 个月、12 个月和 24 个月 L-T4 最佳剂量的分别为 2.73μg/(kg·d)、2.27μg/(kg·d) 和 2.30μg/(kg·d)，敏感性分别为 69.2%、84.9%和 71.1%，特异性分别为61.4%、55.6%和84.0%，曲线下面积（area under curve AUG） 面积依次为 0.697 （0.643-0.752）、0.751（0.700-0.802）和 0.819（0.775-0.863）,P值均<0.001，三者中敏感性较高为12 个月龄L-T4量，特异性较高为 24 月龄 L-T4 量。 （图 1，表 4）。

表3 不同月龄PCH和TCH的L-T4量（）

表3 不同月龄PCH和TCH的L-T4量（）

注：c 表示与PCH 比较，P<0.05；[PCH] 永久性甲状腺功能减低症；[TCH]暂时性甲状腺功能减低症；[L-T4]左甲状腺素钠

月龄 药量 PCH TCH 6 月龄t P 0.000 0.000 0.000 0.000 207 26±6 3.2±0.8 197 29±7 2.9±0.7 207 34±10 2.7±0.9 11.7 10.2 254 20±6c 2.5±0.7c 248 21±7c 2.2±0.7c 252 21±8c 1.7±0.8c 12 月龄0.000 0.000 10.3 8.9 24 月龄例数L-T4 药量(μg/d)L-T4 药量(μg/(kg·d)例数L-T4 药量(μg/d)L-T4 药量(μg/(kg·d)例数L-T4 药量(μg/d)L-T4 药量(μg/(kg·d)15.1 13.1

图1 不同月龄L-T4量预测PCH和TCH的ROC曲线

表4 不同月龄L-T4量预测PCH和TCH的切值

3 讨论

CH 是儿童期严重影响体格发育和神经心理发育的疾病， 新生儿筛查早期发现尚无特异临床症状的CH 患儿，可避免患儿发生严重残疾[9,10]。 多数研究认为经早期诊断和治疗的CH 儿童期智力、语言和学习能力等发育可接近正常水平， 但与正常儿童比较还是有轻度的损害[11,12,13]。

本文对CH 的体格评价采用的是Z 值评分法，是用偏离标准差的程度反应生长情况的方法，既适用于个体观察指标的评价,又适用于群体指标的比较， 该法评价群体儿童体格发育水平不受年龄和性别影响。

本研究中PCH 和TCH 的体格发育指标Z 值均数均接近0，说明CH 的体格发育水平平均值可接近WHO 参考人群， 同时两者之间仅WLZ 稍有差异，WAZ 和 LAZ 均无明显差异。 PCH 和 TCH 的智力发育水平5 个能区发育商均值为90 左右，提示CH 智力发育平均水平尚在正常范围内，两者智力发育水平亦无显著差异。

治疗时间越晚对智力发育的负面影响越大，Bulus 等[13]研究结果显示15d 以后治疗的儿童DD ST 异常发生率显著高于15d 内治疗的儿童。 本文中PCH 和TCH 治疗平均时间均为1 个月左右，且部分儿童延迟到2 个月以后治疗， 特别是早期信息交通尚不发达时期， 所以仍有必要加强新生儿筛查异常儿童的召回和及时诊治， 以保证最佳治疗效果。

本研究中TCH 占CH 比例55.3%， 不同的研究中TCH 的患病率各不相同， 这些研究结果显示TCH 在 25%-54%之间[4,5,6,7,8]，但近年来 CH 在全世界范围内有增加的趋势，增加的比例主要为TCH，发生率增加的一种可能解释是筛查策略的改变，例如降低TSH 临界值，从而可以更灵敏地检测CH和进行早期干预， 但这些因为切值低新筛查出的轻度CH 和高TSH 血症早期诊断和治疗的成本效益分析仍然值得进一步研究[14,15,16]。

很多筛查项目都是显示女性在CH 患者中占优势，女性与男性的比例常接近2:1[17,18,19]。 本研究中PCH 和TCH 男女比例均接近1：1，这与我国广西的研究结果相似[4]。 然而本研究中甲状腺缺如和异位发生的比例女童明显大于男童 （约2.5:1），这些差异可能是由不同人群CH 的病因多样性以及新生儿筛查的实验室方法和切值有关。

考虑到婴幼儿大脑发育不成熟,过早停药可能会给神经系统带来不可逆损伤， 多数指南建议CH规则治疗2-3 年后通过停药重新评估患儿甲状腺轴以此判断PCH 还是TCH，本研究对比两者临床特征 PCH 首诊时 TSH 值虽然高于 TCH 组， FT4值低于TCH 组， 其他临床特征差异并不显著，在2-3 岁停药试验以前往往很难判断他们的类型，所以在此之前一般不建议中断治疗。由于全球CH 筛查策略的改变，目前而言TCH 占有相当大的比例，包括一些早产儿和低出生体重儿， 他们中TCH 的发生率更高[20]，TCH 是否一定都要治疗到2-3 岁再来评估仍然值得讨论， 早期能找到预测TCH 的因素避免过度治疗是近年来不少CH 临床研究关注的热点。

一些研究[4,5,6,7,8,11]开始寻找能早期预测PCH 和TCH 的指标。 Zdraveska 等[5]研究结果显示 TCH 初次诊断时 TSH 值低于 PCH，3 岁时 L-T4 药量低于<2.6 μg/(kg·d), 预测 TCH 敏感性和特异性分别为 75.6% 和 76%。 日本研究人员Itonaga 等[6]发现1 岁 LT4 药量超过 4.7 μg/(kg·d) 和低于 1.8 μg/(kg·d) 预测PCH 和 TCH 的特异性分别为100%和97%； 一项韩国的研究[7]表明 6 个月时 L-T4 低于3.2μg/(kg·d), 预测TCH 的敏感性和特异性分别为71%和79%。 不同的研究结果虽然不尽相同，但均提示L-T4 药量可作为早期预测PCH 和TCH 的较好指标。

本研究中各年龄段PCH 的L-T4 药量均显著大于TCH，ROC 结果显示24 个月时LT4 剂量低于2.30μg/(kg·d)， 预测 TCH 的敏感性和特异性分别为71.1%和84.0%（P<0.001）， 其敏感性和特异性高于6 个月龄和12 个月龄，提示24 个月龄对CH做再次评估是比较理想时间， 过早评估敏感性和特异性相对偏低，不便准确判断CH 分类，加上2岁前神经心理发育迅速， 盲目停药可能带来较大损害。

综上所述，经早期治疗的CH 体格发育和智力发育可达正常水平。 PCH 和TCH 的确诊评估往往需要借助影像学检查和停药撤退试验， 但早期仍可以通过初诊时TSH 水平、FT4 水平家族史以及2岁时L-T4 药量等做初步评估，2 岁以前评估分类仍有一定困难。 当然CH 的远期预后及TCH 何时终止治疗仍然需要大样本、 多中心的临床随机对照研究。 本研究人群年份跨度比较大，加上回顾性研究对照人群难以选择， 故本研究并未设立正常人群对照组，仅仅是与标准参数做比较，下一步的研究如果可以选择理想的正常人群做配对对照组，结果可能会更有参考意义。