3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮合成

王咏琪 仝红娟

摘      要： 以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和鄰苯二甲酰亚胺化钾为原料，经过亲核取代反应合成得到目标化合物3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮，其结构经过1H NMR和ESI-MS进行确证。并进一步对产物收率的影响因素进行了考察，确定了最佳反应条件为：物料比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;反应温度100 ℃;反应时间9 h。在最佳反应条件下，目标产物收率为76.8%。

关  键  词：哌啶酮衍生物;4-哌啶酮;亲核取代反应;合成

中图分类号：TQ463       文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2020）04-0560-04

Abstract：3-Phthalimide-1-boc-piperidin-4-one was synthesized from tert-butyl 3-bromo-4-oxopiperidine-1- carboxylate and potassium phthalimide through nucleophilic substitution reaction. The structure of the product was confirmed by 1H NMR and ESI-MS. The optimal reaction conditions were also determined as follows： n（compound 3） ∶n（compound 2） = 1.1∶1， the reaction temperature 100 ℃ and the reaction time 9 h.Under above conditions， the yield of target compound reached 76.8% .

Key words： Piperidone derivative; 4-piperidone; Nucleophilic substitution reaction; Synthesis

哌啶酮衍生物作为一种重要的医药中间体，广泛地应用于很多药物分子结构中[1-3]。4-哌啶酮是一种具有代表性的哌啶酮衍生物，其结构上的羰基、邻位的亚甲基以及氮取代可以发生许多有机反应[4]，因而被广泛地应用于各种药物分子的设计合成中，例如用于治疗帕金森类精神药物哌马色林（Pimavanserin）（图1）[5]、胃肠道动力药物西沙比利（Cisapride）（图2）[6]、抗过敏性结膜炎滴眼液阿卡他定（Alcaftadine）（图3）[7]、抗过敏药物酮替酚（Ketotifen）（图4）[8]、镇痛药物芬太尼（Fentanyl）[9]和盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）（图5）[10]、抗哮喘药物芬司匹利（Fenspiride）[11]（图6）等药物分子的合成。

为了研究3-氨基-1-取代哌啶-4-酮在构筑药物分子中的应用，本研究以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和邻苯二甲酰亚胺化钾为原料，经过亲核取代反应合成3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮，其结构经过1H NMR和ESI-MS进行确证。并进一步对产物收率的影响因素进行了考察，确定了最佳的反应条件[12]。该方法具有操作简单、收率高等优点，为3-氨基取代4-哌啶酮衍生物的合成提供了一种新的思路及工艺条件。

1  实验部分

1.1  原料与仪器

试剂：3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯、邻苯二甲酰亚胺化钾，泰坦科技股份有限公司;柱层析硅胶（300～400目），青岛海洋化工厂;其他所有试剂均为市售分析纯。

仪器：AV300型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标），德国Bruker公司;Ultima Global Spectrometer型质谱仪（ESI源），美国Waters公司;RE-52AA旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂;SHB-Ш循环水式多用真空泵，郑州长城工贸有限公司[13]。

1.2  合成方法

1.2.1  目标化合物的合成路线

以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和邻苯二甲酰亚胺化钾（3）为原料，经过亲核取代反应合成得到目标化合物3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1）（图7）。

1.2.2  目标化合物的合成

在100 mL的三口瓶中加入3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯2.8 g（10 mmol）、N，N-二甲基甲酰胺（40 mL）和邻苯二甲酰亚胺化钾2.0 g（11 mmol），搅拌均匀后，在100 ℃条件下反应9 h，TLC监测反应结束后，体系中加入60 mL饱和食盐水稀释，再加入乙酸乙酯（3×100 mL）萃取，合并有机相，再经无水硫酸钠干燥，有机相通过旋转蒸发仪减压蒸干，粗品再经过硅胶柱层析进一步分离纯化（V石油醚/V乙酸乙酯 = 5/1），得到黄色固体2.6 g，收率76.8 %。1H NMR （300 MHz， CDCl3）：δ 7.87 （dd， J = 5.4， 3.0 Hz， 2H）， 7.76 （dd， J = 6.9， 3.9 Hz， 2H）， 4.82 （dd， J = 11.4， 7.2 Hz， 1H）， 4.58 - 4.41 （m， 2H）， 3.87 - 3.76 （m， 1H）， 3.39 - 3.21 （m， 1H）， 2.66 - 2.63 （m， 2H）， 1.52 （s， 9H）。ESI-MS [M+1]+ m/z 345.21。

2  結果与讨论

2.1  物料比对产物收率的影响

3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和邻苯二甲酰亚胺化钾（3）反应制备目标化合物3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1），两种原料的用量比例，即物料比对反应具有重要影响。当固定反应温度100 ℃，反应时间10 h，物料比对产物收率的影响（表1），发现物料比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.0∶1时，产物（1）收率仅为57.2%，考虑到原料的价格，所以选择化合物3过量。当n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1时，收率达到75.0 %，继续增加化合物3的量到1.2∶1时，收率没有明显变化。当化合物3比例增加至1.3∶1时，收率略有降低。所以，确定最佳物料配比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1。

2.2  反应溶剂对产物收率的影响

3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和邻苯二甲酰亚胺化钾（3）反应制备目标化合物3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1），在确定最佳物料配比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;当固定反应温度为100 ℃，反应时间为10 h，研究反应溶剂对产物收率的影响（表2），当反应溶剂为甲苯/THF时，产物收率仅为28.5%和26.8%，主要可能是因为他们均为非质子性非极性溶剂，所以邻苯二甲酰亚胺化钾的溶解度较低，反应较慢，当反应溶剂为乙腈时，产物收率为55.2%，当反应溶剂为DME时，产物收率略有增加为68.6%，当反应溶剂为DMF时，产物收率可达到75%，所以，确定最佳反应溶剂为DMF。

2.3  反应温度对产物收率的影响

3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和邻苯二甲酰亚胺化钾（3）反应制备目标化合物3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1），在确定最佳物料配比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;当反应时间固定为10 h时，研究反应温度对产物收率的影响（表3），当反应在90 ℃下进行时，产物收率仅为61.5 ，当温度升高到100 ℃进行时，收率升高到75.0%， 继续升高温度，到达110及120 ℃时，收率反而有所降低，所以，确定最佳反应温度为100 ℃。

3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和邻苯二甲酰亚胺化钾（3）反应制备目标化合物3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1），在确定最佳物料配比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1，反应温度100 ℃时，通过研究反应时间对产物收率的影响发现（见表4），反应7 h时，产物收率仅为52.4%，延长反应时间至9 h时，产物收率可提高至76.8%，继续延长反应时间，直到10 h时，产物收率没有明显的变化。所以，确定最佳反应时间为9 h。

2.5  标题化合物1H NMR分析

对标题化合物的1H NMR分析（见图8），δ 7.87，dd峰，积分为2H，为芳环上的氢（Ar-H）;δ 7.76，dd峰，积分为2H，为芳环上的氢（Ar-H）;δ 4.82，dd峰，积分为1H，是与邻苯二甲酰亚胺直接连接的次甲基（N-CH）;δ 4.58 - 4.41，多重峰，积分为2H，为-N-CH2-CH2;δ 3.87 - 3.76及3.39 - 3.21两处多重峰，积分均为1H，为-N-CH2-CH-;δ 2.66 - 2.63，多重峰，积分为2H，为-N-CH2-CH2;δ 1.52，单峰，积分为9H，为Boc保护基上的氢（-C（CH3）3）。

3  结论

本研究以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和邻苯二甲酰亚胺化钾为原料，经过亲核取代反应合成得到目标化合物3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮，其结构经过1H NMR和ESI-MS进行确证。并进一步对影响产物收率的因素进行了考察，确定了最佳反应条件为：物料比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;反应温度100 ℃;反应时间9 h。在最佳反应条件下，目标产物收率为76.8%。该方法具有操作简单、收率高等优点，为3-氨基取代4-哌啶酮衍生物的合成提供了一种新的思路。

参考文献：

[1]Karthikeyan M S， Prasad D J， Poojary B， et al. Synthesis and biological activity of Schiff and Mannich bases bearing 2，4-dichloro-5- fluorophenyl moiety[J]. Bioorganic and Medicinal Chemistry， 2006， 14（22）：7482-7489.

[2]黄斌， 程德军. 非肽类小分子拮抗剂苯甲酰胺衍生物的合成及表征[J]. 暨南大学学报（自然科学与医学版）， 2015， 36（3）：218-221.

[3]Wang Y， Feng C， He H， et al. Sensitization of TRPV1 receptors by TNF-α orchestrates the development of vincristine-induced pain.[J]. Oncology Letters， 2018， 15（4）：5013-5019.

[4]Comins D L， Brooks C A， Ingalls C L. Reduction of N-acyl- 2，3-dihydro-4-pyridones to N-acyl-4-piperidones using zinc/acetic acid[J]. Journal of Organic Chemistry， 2010， 32（29）：56-56.

[5]霍文閣， 张宏宇， 朱云景，等. 哌马色林的合成[J]. 中国医药工业杂志， 2016， 47（10）：1219- 1222.

[6]赵世振， 谢洪磊， 白长林， 等. 西沙比利合成工艺改进[J]. 中国药物化学杂志， 2016，26（2）：116-119.

[7]Namdar R， Valdez C. Alcaftadine： a topical antihistamine for use in allergic conjunctivitis[J]. Drugs Today， 2011， 47（12）：883-890.

[8]Endo S， Matsunaga T， Arai Y， et al. Cloning and characterization of four rabbit aldo-keto reductases featuring broad substrate specificity for xenobiotic and endogenous carbonyl compounds： relationship with multiple forms of drug ketone reductases[J]. Drug Metabolism & Disposition the Biological Fate of Chemicals， 2014， 42（4）：803-12.

[9]付俊珂， 任丽君， 向玉联， 等. 芬太尼合成方法的优化改进[J]. 中国药物化学杂志， 2011（2）： 134-137.

[10]郑志兵， 王丹心， 谢云德， 等. 镇痛药物先导结构的设计、合成与筛选[J]. 中国药物化学杂志， 2000， 10（1）：42-45.

[11]Castro B D， Nahori M A， Dumarey C H， et al. Fenspiride： an anti-inflammatory drug with potential benefits in the treatment of endotoxemia[J]. European Journal of Pharmacology， 1995， 294 （2–3）： 669-676.

[12]祝婷婷，张欢，周伟龙， 等.8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-胺盐酸盐的合成研究[J].当代化工，2019， 48（5）：918-920.

[13]仝红娟，赵敏，阿尔腾其其格， 等.3-环戊烯-1，1-二甲酸二乙酯的合成研究[J].化学工程师，2019， 33（1）：5-7.