布加综合征并发肝癌的危险因素分析

王巧争，徐 克

（中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110001）

布加综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是一种由各种原因所致肝静脉和（或）肝段下腔静脉发生阻塞而导致肝静脉回心血流障碍的罕见疾病，临床表现为门脉高压症和（或）下腔静脉高压症[1]。全世界范围内BCS的发病率约为十万分之一[2]，然而在中国、印度、尼泊尔等发展中国家有更高的发病率[3]。

肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝脏原发性恶性肿瘤，同时是第三大癌症致死性疾病[4]，约80%～90%的HCC患者由肝硬化发展而来[5]，尽管肝硬化的原因不尽相同，但都会增加HCC的发病风险[6-8]。BCS患者合并瘀血性肝硬化存在发生HCC的风险，然而不同地区报道的BCS患者HCC的发病率差别较大[9-13]，韩国、南非与美国、法国相比似乎有更高的发病率25.3%～47.5% vs 4%～20%[10-11，13-14]。本文回顾性分析近30年间我科收治的BCS患者，通过长期随访评价BCS患者HCC的发病情况以及可能与HCC发生的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析1988年7月—2018年5月收治的224例的BCS患者的临床资料。其中25例合并有其他HCC危险因素的患者被排除本研究：乙型肝炎24例，丙型肝炎1例。余下的199例患者中，男122例，女77例，年龄14～74岁，中位年龄42岁。主要临床表现为腹胀74例，腹壁静脉曲张94例，下肢水肿105例，消化道出血23例。

1.2 治疗方法

1.2.1 介入治疗

经皮腔内血管成形术及血管内支架置入术：此项技术针对下腔静脉和肝静脉狭窄或闭塞治疗的主要方法，特别适用于病变长度1 cm以下患者的治疗。如果单纯经皮腔内血管成形术效果不理想及下腔静脉狭窄/闭塞段合并血栓，则应用血管内支架置入术。

经颈内静脉肝内门体分流术：此项介入治疗方法主要适用于因肝静脉广泛闭塞而继发门静脉高压上消化道出血，或难治性腹水的BCS患者。由于有肝静脉的广泛闭塞，对于无法进行开通的病例，可选择下腔静脉肝静脉开口处作为分流道穿刺点，由于此分流道的长度有所增加，所以需要相应地选择较长的分流道支架。

1.2.2 内科治疗

对于介入治疗失败或者侧支循环代偿良好的患者选择抗凝治疗及对症支持治疗。

1.3 随访

对所有患者进行随访，随访方式包括定期来院复查（治疗后的3，6，12月，之后1年一次或者是症状复发）、通过电话或信件邮寄的方式向患者本人或家人询问术后的情况。终点事件定义：发生HCC、本研究的结束（2018年5月）、或最后一次随访到的时间（如果患者失访）。HCC的诊断参照卫生部《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[15]：符合以下任意一项者：①2种以上影像学诊断具有>2 cm的HCC特征性病变；②1种影像学诊断+AFP>400 ng/mL（排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤以及转移性HCC）；③病理诊断。

1.4 统计学分析

使用SPSS 23.0安装包（SPSS，Chicago，IL，United State）进行统计学分析，连续型变量以平均数和标准差的形式表达，分类型变量以绝对值和相对比例的形式表达。累积发病率用Kaplan-Meier法，两组之间比较用Log-rank检验法。对于HCC发病的危险因素用Cox比例风险模型。当P＜0.05时认为有统计学意义。

2 结果

199例患者中167例患者成功介入治疗 （单纯经皮腔内血管成形术和或血管内支架置入术163例，经颈内静脉肝门体分流术3例），32例患者行抗凝及对症治疗（介入治疗失败1例，状态差未行介入治疗6例，不同意介入治疗10例，代偿良好无需介入治疗15例）。2例患者分别于术后16 h及48 h死于弥漫性血管内溶血和多器官脏器衰竭。17例患者治疗后失访（内科治疗11例，单纯经皮腔内血管成形术和/或血管内支架置入术5例，经颈内静脉肝门体分流术1例），余下的180例患者被纳入本研究。

180例患者中男107例，女73例，年龄（42±12）岁，合并下腔静脉阻塞152例，腹胀74例，双下肢浮肿105例，消化道出血23例，腹壁静脉曲张94例，白细胞（5.26±2.30）×109L-1，血红蛋白（127.7±31.6）g/L，血小板（121.4±71.9）×109L-1，谷丙转氨酶（47±31）U/L，血清总胆红素（30.5±22.0）umol/L，血清肌酐（75.7±33.5）umol/L。

随访过程中，11例患者发生了HCC （图1），肝癌发病率为6.1%，其中男8例，女3例，发病中位年龄50岁，自诊断BCS至发生HCC平均时间及中位时间分别为127.6月、93月。根据Kaplan-Meier法，5-，10-，20-，30-年累积HCC发病率分别为0.6%，4.2%，7.0%，18.4%（图2）。通过单因素（表1）及多因素Cox比例风险模型分析 （是否再狭窄：HR=6.196，95%CI=（1.203，31.92），P=0.029），再狭窄的发生是HCC发生的独立危险因素（表1）。发生再狭窄的BCS患者与未发生再狭窄的患者相比，HCC的累积发生率更高（图3，P<0.05）。

3 讨论

图1 女，53岁，22年前诊断为BCS并行经颈静脉肝内门体分流术，门静脉内可见支架；复查发现肝右叶病灶，动脉期（图1a）明显强化（黑箭头），静脉期（图1b）为“相对低密度”（白箭头），该病灶经皮肝穿刺活检免疫组化（图1c）支持HCC：Arginase-1（+），CD56（-），Synaptophysin（-），GPC-3（+），CEA（-），Hepatocyte（+），CD10（-），CD34（+），Ki-67（10%），GATA-3（-），CK7（-）。Figure 1.A 53-year-old female with BCS underwent TIPS 22 years ago (stent could be seen in her portal vein).Space occupying lesion in her right hepatic lobe with characteristics like distinct enhancement (black arrow) in arterial phase(Figure 1a) and low density(white arrow) in venous phase(Figure 1b).Biopsy with immunohistochemical analysis(Figure 1c) supports hepatocellular carcinoma:Arginase-1(+),CD56(-),Synaptophysin(-),GPC-3(+),CEA(-),Hepatocyte(+),CD10(-),CD34(+),Ki-67(10%),GATA-3(-),CK7(-).

图2 BCS患者HCC累积发病率。Figure 2.Cumulative incidence of hepatocellular carcinoma in BCS patients.

表1 BCS并发HCC的单因素

本研究是一项长期随访BCS患者的大宗病例研究，与以往研究相比，其优势体现在如下方面：第一，30年的随访时间跨度，于国内大宗报道中实属罕见。第二，本研究没有纳入含有其他明确HCC诱因（如乙型肝炎、丙型肝炎）的患者，更准确地评价BCS并发HCC的危险因素。第三，所有的治疗经过都是在本中心完成，诊断与治疗的原则是统一的。最后，本研究重点观察BCS患者的远期HCC发病情况。

图3 BCS患者发生再狭窄与未发生再狭窄的HCC累积发病率。Figure 3.Cumulative incidence of hepatocellular carcinoma between restenosis group and non-restenosis group in BCS patients.

BCS患者并发HCC的几率尚不明确，一项汇总了1 487篇关于BCS并发HCC的meta分析中[16]，只有16篇文章提供了HCC的发病率，而且这些研究的异质性显著，文中提到的BCS并发HCC的几率差别明显（12项亚洲研究2.0%～46.2%，2项非洲研究40.0%～51.6%，1项欧洲研究11.3%及1项北美洲研究11.1%）。本研究中HCC的发病率为6.1%，而5-，10-，20-，30-年HCC累积发病率分别为0.6%，4.2%，7.0%，18.4%。虽然国内BCS患者的HCC发病率较低，但随着时间的发展，HCC的累积发病率不断增加。因此应密切监测患者肝内异常结节的情况，警惕HCC的发生。

有关BCS并发HCC的危险因素的研究并不多见，而且研究结果也不尽相同。其中一项法国的研究[11]认为男性性别、因子V莱顿突变、下腔静脉阻塞为肝癌的危险因素。2项韩国的研究[10，17]提出肝静脉压力梯度及女性性别增加了HCC的风险。1项埃及的研究[18]表明男性性别、年龄及吸烟为HCC的危险因素。1项印度的研究[19]则提出肝静脉及下腔静脉同时受累以及下腔静脉长段闭塞的BCS患者有更高的肝癌发病率，该研究提到对于解除肝静脉流出道阻塞的患者没有发生肝癌的情况，并提出再狭窄的发生可能增加HCC的发病风险，然而遗憾的是未能提供统计学数据。本研究通过多因素分析的统计学方法进一步客观地评价了再狭窄是BCS并发HCC的一项危险因素。分析其中原因如下：长期的肝静脉回流受阻导致肝脏中央静脉周围肝细胞坏死，相邻中央静脉纤维化形成，最终导致瘀血性肝硬化[20]，再狭窄的发生可增加肝瘀血的时间及程度，加速肝硬化的进程，而各种原因所致的肝硬化是一项HCC发病的明确诱因。因此随访过程中，无论患者是否有临床症状，只要影像学发现肝静脉或下腔静脉狭窄的情况，都建议积极处理。

本研究中内科治疗的32例患者没有发生HCC，分析原因可能与较高的失访率（11/32，34.4%）有关，而且随访到的21例患者中6例于内科治疗后2～39月内死亡（肝衰4例，消化道出血2例），尽管肝脏内可能存在异常结节，但存活时间较短，还不足发展为HCC。对于存活的15例患者，均提示肝内或肝外侧支循环良好，或仅有1支肝静脉病变，也提示肝静脉回流通畅可能会降低HCC发生的风险。

本研究的局限性存在以下几方面：第一，本研究为回顾性研究，由于研究跨度时间长，年代久远，一些实验室数据和影像学资料缺失，增加了信息偏倚。第二，在随访方面上，虽然在术后制定了常规随访的计划，但是只有部分患者来院随访。从某种程度上讲，此情况是与国内大部分BCS患者在偏远的地区居住，而且经济状况不佳有关。因此，我们意识到一些患者发生HCC的时间点可能不够精确。第三，本研究处在医学影像技术与介入治疗不断发展的阶段，人们对BCS的认识也不断提高，早些年存在误诊及漏诊的情况，因此本研究可能遗失某些早些年选择内科治疗的BCS患者。

总之，对于BCS患者，HCC是一个远期并发症，而且肝静脉回流道的再次狭窄是肝癌发生的独立危险因素，因此应重视长期随访，及时发现早期HCC，同时对于发生再狭窄的患者应积极处理，方可获得更满意的疗效。