基于群体药代动力学软件优化重症感染患者万古霉素给药方案分析

王 宁，陈聪琴，黄 洁，陈 虹，卞晓岚，方 洁△

（1. 上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025； 2. 厦门大学附属心血管医院，福建 厦门 361000）

万古霉素属糖肽类抗生素，是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）感染的一线药物［1］。万古霉素有时间依赖性，治疗窗窄，且有一定肾毒性［2-4］。监测万古霉素血药浓度可保证其有效性及安全性，临床使用中万古霉素谷浓度应控制在10～20 mg／L，对于MRSA 引起的复杂及重症感染，建议谷浓度维持在15～20 mg／L［3，5］。但由于万古霉素在不同人群中的药代动力学（PK）差异较大，根据药品说明书等传统经验性给药方法常无法达到满意的目标谷浓度［6］。随着群体PK 的发展，近年来出现了一系列自动化程度高、操作简便、促进精准化个体给药的用药辅助软件，如Vancomycin Calculator（Advanced Vancomycin Pharmacokinetics Tool）［7］、JPKD （Java PK for Desktop）［8］、Smartdose［9］等。本研究中通过比较患者万古霉素目标谷浓度达标率及不良反应发生率等指标，考察结合Vancomycin Calculator 软件（以下简称VC 软件）及JPKD 软件的万古霉素给药方法在优化重症感染患者个体化给药方案中的应用价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：年龄不小于18 岁；符合重症感染的诊断标准（参考重症脓毒症诊断标准）［10］；在瑞金医院开始使用万古霉素且有稳态谷浓度测定数据。

排除标准：接受血液透析或腹膜透析；妊娠期或哺乳期。

病例选择与分组：选取瑞金医院重症医学科一病区及呼吸重症监护室2014 年2 月10 日至2016 年12月31 日收治的使用注射用盐酸万古霉素（商品名稳可信，规格为每瓶500 mg）治疗的重症感染患者，随机分为经验给药方案（EVR）组和根据VC 软件、JPKD 软件计算校正给药剂量及给药方法的优化给药方案（OVR）组。共纳入137 例患者，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 稳态谷浓度测定

两组患者均在万古霉素给药第3 天或第4 天给药前30 min 采集静脉血，采用ARCHITECT PLUS i2000 SR 型全自动化学发光免疫分析仪（美国Abbott 公司）测定万古霉素的谷浓度，每次测定均伴质量控制。

1.2.2 给药方案确定

EVR 组：根据患者感染部位、年龄、体质量、肌酐清除率（CCr）等，由临床医师经验性给予万古霉素的负荷剂量和维持剂量。

OVR 组：根据患者年龄、体质量、身高、肌酐、目标谷浓度等信息，利用VC 软件及JPKD 软件计算并校正调整给药方案，计算预测稳态谷浓度。例如，患者，男，72 岁，身高175 cm，体质量55 kg，血肌酐105 μmol／L，因水肿明显且高龄，表观分布容积（Vd）取1 L／kg。代入VC 软件，目标谷浓度取15～20 μg／mL，计算出初始给药剂量为1.25 g，每24 h 1 次，静脉滴注时间为1 h，初始预测谷浓度为15.6 μg／mL。因临床很难达到，故将上述数据代入JPKD 软件，预测每次0.5 g、每12 h 1 次给药时，可能达到的稳态谷浓度为15.34 μg／mL，同样处于目标浓度区间。故采用后一用药方案。

1.2.3 VC 软件及JPKD 软件应用

VC 软件是将经典PK 公式做成网络版程序［11］，将患者的基本信息（年龄、性别、身高、体质量、血肌酐值）代入该软件，设定目标稳态谷浓度范围（10～15 μg／mL或15～20 μg／mL），即可计算出初始给药剂量，并可得万古霉素的清除率（CL）和Vd［12-13］。计算方法为CLvan（mL／min）＝CCr×0.689 ＋3.66。Vd根据CCr 大小确定：CCr ＞60 mL／min 时，Vd为0.72 L／kg；CCr 为10～60 mL／min 时，Vd为0.89 L／kg，CCr ＜10 mL／min时，Vd为0.9 L／kg。若患者存在明显水肿，胸、腹腔积液或正在进行液体复苏，则Vd取1 L／kg。

JPKD 软件是一款可用于临床PK 服务或治疗药物监测（TDM）的群体PK 软件，自带包括万古霉素在内的15 种需行TDM 的药物PK 模型，根据患者的基本信息（年龄、性别、体质量、血肌酐值、给药剂量及血药浓度），采用Bayesian 法预估该患者的PK／PD（药效动力学）参数，继而调整剂量。Bayesian 法是将群体参数模型和当前患者的准确参数相结合，最大限度地利用患者参数，计算出给药方案的预测浓度，并利用TDM 监测结果计算患者可能发生的病理生理状态改变对PK 参数的影响，从而做出“动态预测”，为调整给药方案提供依据。

1.2.4 肾毒性

万古霉素治疗过程中，若肌酐值较基线水平增幅高于50%或升高超0.5 mg／L 时，则定义为万古霉素导致的肾毒性［14］。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件分析。计量资料以表示；对稳态谷浓度的预测值和实测值进行双变量相关性分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 OVR 组给药方案优化结果

OVR 组平均初始预测日剂量为（1.68±0.60）g，平均初始预测日药品金额为（70.61±2.31）美元，平均初始预测谷浓度为（14.22±2.31）μg／mL。根据VC 软件计算的给药剂量，结合实际情况，对其中52 例患者的给药方案进行调整，并将相关数据代入JPKD 软件进行校正，校正后的平均日剂量为（1.52±0.46）g，平均日药品金额为（56.28±16.68）美元，预测目标谷浓度为（14.17±4.24）μg／mL。校正前后平均预测谷浓度（P＝0.930）及平均日剂量（P＝0.070）无显著差异，校正后的平均日药品金额显著低于校正前（P＜0.001）。

2.2 OVR 组稳态谷浓度预测值与实测值的相关性

OVR 组稳态谷浓度实测值为（13.27±5.85）μg／mL，预测值为（14.17±4.24）μg／mL，两者相关性良好（r＝0.784，P＜0.001）。详见图1。

图1 稳态谷浓度实测值与预测值的相关性

2.3 目标谷浓度达标率

结果见表2。

表2 万古霉素实测谷浓度分布情况［例（%）］

2.4 两组给药方案安全性比较

OVR 组与EVR 组万古霉素使用疗程无显著差异［（13.05±6.39）d 比（14.81±9.00）d］，治疗过程中万古霉素肾毒性发生率相当（17.33%比15.38%），患者发生肾损伤后，重新根据其血药浓度监测结果，结合VC 软件及JPKD 软件调整剂量。OVR 组中有1 例患者发生过敏性红斑皮疹。未发现其他过敏性症状或耳毒性等不良反应。

3 讨论

万古霉素治疗窗窄、个体差异大，TDM 可保证其使用过程中的安全性和有效性［14］。近年来，为了更精准地进行个体化给药，开发了系列基于群体PK 的万古霉素个体化用药辅助决策工具。

本研究中同时测定了患者的实际稳态谷浓度，发现OVR 组患者稳态谷浓度的预测值与实测值相关性良好（r＝0.784，P ＜0.001），进一步证实了采用VC 软件与JPKD软件相结合的方法具有很好的血药谷浓度预测价值。

本研究结果显示，OVR 组的目标谷浓度达标率明显优于EVR 组（62.50%比40.00%，P＝0.010），证实了VC 软件与JPKD 软件相结合的优化给药方法在达到临床疗效要求的谷浓度上较经验用药具有显著的优越性。同时，本研究中发现，两组肾毒性等不良反应发生率无显著差异，证实了VC 软件与JPKD 软件相结合优化给药方法的安全性。

综上所述，结合VC 软件与JPKD 软件的万古霉素优化给药法，可为重症感染患者制订安全有效的个体化给药方案。