儿童癫痫的诊治进展

穆青青，丁传刚

(1.大理大学临床医学院，云南 大理 671000； 2.大理大学第一附属医院儿科，云南 大理 671000)

癫痫是儿童时期最常见的神经系统疾病，我国整体患病率为16/10万～51/10万[1]。儿童大脑皮质功能发育尚未完全，血脑屏障功能较弱，因而更易引起大脑强烈兴奋，从而导致大脑神经细胞的异常放电，患儿突然出现惊厥、肌肉抽搐甚至认知障碍，长期、频繁的异常放电发作会导致脑损伤，甚至出现持久性神经精神障碍[2]。若癫痫未得到及时、规范的治疗与控制，将严重影响患儿的生长发育和身心健康，消磨患儿意志，打击患儿自尊心，造成一些不可逆性损伤。从安全、经济、有效方面分析，长期口服抗癫痫药物仍是治疗癫痫的主要方法。随着研究的深入和科技的发展，儿童癫痫的诊疗水平不断提高。近年来世界权威机构包括国际抗癫痫联盟 (International League Against Epilepsy，ILAE)、美国癫痫协会、美国神经病学会以及中国抗癫痫协会等均制订了与癫痫相关的临床指南，随着临床病因诊断、基因筛查、动态脑电图等诊断技术以及国际医疗水平的飞速发展，癫痫的诊疗更加规范。经正规治疗后，大部分患儿的癫痫症状可得到有效缓解及控制。现就儿童癫痫的诊治进展予以综述。

1 癫痫临床诊断及分类进展

1.1癫痫的临床诊断 癫痫不是单独的疾病实体，而是不同疾病病因基础、临床表现各异但以反复发作为共同特征的慢性脑部疾病状态。传统观点认为，间隔24 h临床上出现2次非诱发性癫痫发作即可确诊为癫痫[3]。2005年ILAE对癫痫定义进行了修订，指出如果脑部有持久性导致癫痫的倾向，只要1次癫痫发作即可诊断[4]。2014年ILAE再次修订了癫痫定义，只有1次癫痫发作即可诊断为癫痫，对于这次发作：①至少有2次非诱发性或非反射性发作，间隔>24 h；②未来10年再发癫痫的风险与2次非诱发性发作后再发风险概率大致相同(至少>60%)；③确诊为癫痫综合征。满足任何一种即可诊断为癫痫[3]。癫痫发作概率增加的依据：①脑电图提示癫痫样放电异常；②头颅影像提示脑部有结构性异常；③有脑损伤病史；④夜间发作[5]。

1.2癫痫的分类进展 1981年ILAE提出将癫痫发作分为部分起源和全面起源[6]。2001年ILAE对1981年分类中癫痫发作期的一些描述症状的术语进行了一定的规范[7]。2017年ILAE对癫痫发作类型再次进行修订，新修订的癫痫发作有两个版本，分别是基础版和扩展版(图1、2)[8]，儿童和成人均适用于此新的标准，但不适用于新生儿，新生儿有一个单独的分类标准。新修订的癫痫分类标准如下[9]：①根据患儿发作类型可分为局灶性、全面性以及不能确定的发作类型；②癫痫类型分为局灶性、全面性、兼有全面性及局灶性、不能确定分类的癫痫；③根据病因学分为结构性、遗传性、感染性、代谢性、免疫性、病因不明。结合患儿临床体征及相关辅助检查综合做出癫痫综合征的诊断。

ILAE：国际抗癫痫联盟

2 治疗药物

2.1左卡尼汀 左卡尼汀又称为维生素BT或肉碱，是一种广泛存在于食物中的必需类维生素。研究发现，左卡尼汀有助于改善癫痫患儿的生长发育及代谢，还能降低药物的不良反应发生率，尤其是对抗癫痫药物(如丙戊酸钠)引起的继发性肉碱缺乏症更有意义[10]。左卡尼汀在体内主要有游离肉碱和酯酰肉碱两种形式，其主要功能是携带和转运活化的脂肪酸以改善脂类代谢异常，从而为机体提供各种代谢活动所需的能量，具有保护心脏、肝脏及抗疲劳等作用[10-13]。左卡尼汀在婴幼儿体内合成能力很低，仅为成人的10%～30%，且婴幼儿生长发育速度快，对左卡尼汀的生理需求量更高，若患儿长期应用抗癫痫药物会导致患儿体内左卡尼汀含量更低，患儿用药期间如出现乏力、食欲不振、恶心、呕吐、肌张力低、学习能力下降时一定要及时监测患儿血液中的游离肉碱和酯酰肉碱[2]。未来对于左卡尼汀在癫痫治疗中的应用还需进行更深入的研究。

ILAE：国际抗癫痫联盟

2.2左乙拉西坦 左乙拉西坦的抗癫痫机制尚不完全明确，可能与以下机制有关：①与脑组织内亲和性良好的突触囊泡蛋白2A结合后可以抑制脑内癫痫样放电；②抑制钙离子通道；③通过解除负性变构剂，有效抑制神经中枢，在调节γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受体的基础上有效增加GABA的水平，从而抑制神经元回路形成[14]。左乙拉西坦对各种类型的癫痫发作均有效，包括局灶性和全面性[15]，其作为单一疗法治疗儿童癫痫的疗效也已得到证实[15-17]。罗兰多癫痫是儿童最常见的局灶性癫痫综合征，又称良性癫痫伴中央颞叶棘波[18]，主要影响学龄前儿童和学龄儿童，有可能会影响儿童的认知问题[19]，部分患儿在使用左乙拉西坦后智力功能有所改善[20]。对于学龄前及学龄期儿童的用药选择上，临床医师应慎重考虑其认知问题[21]。

2.3脂肪酸类(丙戊酸钠) 丙戊酸钠是一种临床常用的广谱抗癫痫药，具有广谱、起效快、复发少等优点，首选用于癫痫小发作、大发作、肌阵挛性发作[8,22]。丙戊酸钠可能的作用机制如下：丙戊酸钠透过血脑屏障，通过阻滞γ-氨基丁酸转氨酶(γ-aminobutyric acid transaminase，GABA-T)和丁醛酸脱氢酶抑制GABA降解，通过活化谷氨酸脱羧酶促进GABA合成，从而降低神经元兴奋性，进而发挥抗癫痫效果[23]。儿童对丙戊酸钠的耐受性良好，不良反应相对较少，常见不良反应有消化不良、腹泻、恶心、呕吐等，肝毒性是较为严重的不良反应，丙戊酸钠血药浓度越高，肝损害发生率越高[24]。因此，临床应用时一定要及时监测患儿的血药浓度，以及时调整丙戊酸钠剂量，从而提高疗效。

2.4苯二氮类(咪达唑仑) 咪达唑仑是一种新型苯二氮类药物，可通过兴奋苯二氮类受体发挥抗癫痫作用。咪达唑仑常用于麻醉前镇静，具有显著的抗惊厥作用，当体内pH值恢复至正常水平时，咪达唑仑可转化为高亲脂性物质而易透过血脑屏障，与惊厥终止受体结合，抑制胶质细胞谷氨酸载体反向转运，减少谷氨酸分泌量，提高治疗效果[25]。咪达唑仑起效快、半衰期短，用药后无耐药性和戒断症状，不良反应轻，安全性高；其还能有效缩短癫痫发病持续时间，延长两次癫痫发作之间的缓解时间，降低癫痫发作频率，常用于婴幼儿癫痫的治疗[26]。

2.5亚氨基苷类(卡马西平) 卡马西平作为抗精神类药物，也是一种传统的广谱抗癫痫药物，是治疗全面性发作和部分发作的首选之一。卡马西平对部分发作更有效，但单独使用疗效不佳，可联合丙戊酸钠、拉莫三嗪等提高药效。卡马西平可以抑制谷氨酸释放，从而抑制过度兴奋的神经元细胞，降低突触间传递，降低钙离子、钠离子通道的通透性，改变神经元的电生理特性，稳定神经细胞膜，抑制癫痫病灶及周围神经元放电，从而发挥抗癫痫作用[27]。常见不良反应有嗜睡、头痛、复视、视力模糊、皮疹、低钠血症、中性粒细胞减少、水肿、体液潴留等。

2.6奥卡西平 奥卡西平是卡马西平的10-酮基衍生物，是一种新型抗癫痫药物，耐受性较好，是临床治疗儿童癫痫的一线药物。奥卡西平主要用于局限性、全身性癫痫发作，药效稍强于卡马西平，控制颞叶癫痫发作效果显著。奥卡西平给药后经胃肠道吸收，有效通过血脑屏障，阻断体内电压依赖性钠离子通道和钾离子通道，抑制反复的神经放电现象和突触兴奋传递，防止受损的大脑组织再次发生损伤，改善认知功能[28]。常见不良反应有肝肾功能损伤以及头晕、头痛、震颤、共济失调等神经系统症状。单独用药后患儿更易发生不良反应，联合左乙拉西坦用药后安全性更高。

2.7GABA类似物(加巴喷丁、氨己烯酸)

2.7.1加巴喷丁 加巴喷丁即1-氨甲基-环己烷乙酸，是一种人工合成的新型抗癫痫药物，主要用于成人及12岁以上儿童伴或不伴继发性全身发作的部分性发作的辅助治疗，也可用于3～12岁儿童部分性发作的辅助治疗。虽然加巴喷丁的结构与GABA相似，但不能与GABA受体结合，可产生GABA样抑制效应，增加GABA合成，减少GABA降解，升高抑制性递质GABA的水平，抑制突触后膜的钙离子通道，阻断病变神经异常放电；通过影响周围神经或大部分中枢神经系统，调整异常感觉信息在脊髓中的加工处理过程，从而发挥抗癫痫作用[29]。加巴喷丁吸收快，不与血浆蛋白结合，不在体内代谢，也不与其他抗癫痫药物相互作用，常见的不良反应有眩晕、嗜睡、共济失调、周围性水肿，腹泻、便秘、眼球震颤、感觉异常等，以上症状在用药早期出现较多，患儿多能逐步耐受[30]。患儿偶有视觉障碍 (弱视、复视) 、抑郁及情绪化倾向，停药后逐渐消失。过量时可发生严重腹泻、头痛、口齿不清、淡漠甚至死亡。临床应用时应注意加巴喷丁的剂量以及增加剂量的速度，以免出现严重不良反应。

2.7.2氨己烯酸 氨己烯酸也是人工合成的氨基酸，是GABA衍生物。氨己烯酸是GABA-T特异性的不可逆抑制剂，可通过血脑屏障，GABA-T可抑制GABA的分解代谢，从而使突触间隙中GABA的水平升高。氨己烯酸既可以抑制GABA神经胶质吸收，也可以抑制GABA释放，减少谷氨酸或谷氨酰胺在神经元和细胞间的循环，从而抑制癫痫发作[31-32]。2012年美国神经病学学会和美国儿童神经病学委员会更新指南中指出，促肾上腺皮质激素或氨己烯酸是短期治疗婴儿痉挛的首选[33]。2016年多个德语国家协作的跨学科指南委员会发布的最新的婴儿痉挛治疗指南中指出，促肾上腺皮质激素、皮质激素、氨己烯酸同为治疗婴儿痉挛的一线药物[34]。氨己烯酸可有效控制婴儿痉挛，部分患儿单药治疗即可获得满意疗效，但有效剂量存在个体差异[32]。氨己烯酸不良反应有嗜睡、食欲不振、腹泻、视野缺损等，其中视野缺损最为严重，可能是永久性的[32]。

2.8氯酪蛋白 氯酪蛋白是一种选择性5-羟色胺受体激动剂，其受体仅限于中枢神经系统。目前关于氯酪蛋白抗癫痫作用的研究较少，机制尚不明确。研究发现，缺乏5-羟色胺2C受体的小鼠具有较低的惊厥阈值，且在斑马鱼模型中氯酪蛋白减少了癫痫的发作[35-36]。氯酪蛋白不影响心脏瓣膜5-羟色胺2B受体，其是美国食品药品管理局批准的减肥药。氯酪蛋白最常见的不良反应是食欲下降、注意力下降、体重减轻[37]。儿童期难治性癫痫(如Dravet综合征)会导致患儿发育迟缓，生活质量受损以及死亡率增加[37]，对于这些患儿目前尚缺乏安全有效的抗癫痫药物。氯酪蛋白可能是儿童难治性癫痫的潜在治疗药物，但目前数据及样本尚不完善，我国也未开展广泛研究，治疗效果及潜在不良反应有待观察。

2.9生酮饮食(ketogenic diet，KD) KD疗法是一种类似于禁食状态(高脂肪、低碳水化合物)的饮食疗法，该疗法对难治性癫痫患儿的认知和行为均无影响且耐受性良好[38]。KD现已广泛用于难治性癫痫的治疗，随着年龄的增长，大脑利用和摄取酮体的能力下降，因而儿童采用KD抗癫痫的效果更佳。KD疗法控制癫痫发作的机制可能如下：禁食条件下机体主要依靠燃烧脂肪摄取能量，脂肪燃烧后有酮体生成，此时酮体将作为大脑的能量来源[39]；酮体另一潜在的抗癫痫机制是增加抑制性神经递质神经肽Y 的水平[40]。KD可通过增加大脑中GABA的水平降低谷氨酸水平，从而达到抗癫痫作用[41-42]。目前有多种KD饮食方案，如经典KD、中链三酰甘油饮食、改良阿特金斯饮食以及低血糖指数治疗[43]。KD疗法早期常见的不良反应是代谢性酸中毒和胃肠道表现，维持阶段最常见的不良反应是血脂异常和胃肠改变[44-45]。对于可能的不良反应应加强随访及监测，提前积极应对。

2.10大麻二酚 大麻二酚是一种具有中枢神经系统活性的新型化合物，与其他大麻素(如四氢次大麻酚)不同，不会产生兴奋性。大麻二酚对内源性大麻素受体的亲和力较低，可能是通过其他机制调节神经元兴奋性。目前大麻二酚可能的抗癫痫机制包括：对神经系统的抗炎作用，对大麻素受体的反向激动，调节神经通道以及增强大麻素的作用[46]。大麻二酚被认为是一种潜在的治疗药物，纯大麻二酚有助于减轻耐药癫痫患者的发作次数，包括Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征[47]。药物级合成大麻二醇口服液的安全性好、耐受性佳，常见的不良反应有嗜睡、贫血和腹泻[48-49]。目前大麻二酚还未在国内广泛推广，临床疗效有待观察。

2.11免疫球蛋白 免疫球蛋白是一种免疫调节剂。部分癫痫患儿(尤其难治性癫痫)的免疫功能存在异常。癫痫发作时患儿脑组织神经元过度放电导致脑组织缺血、缺氧，从而使神经内分泌系统发生紊乱，最终导致免疫状态异常。静脉免疫球蛋白治疗癫痫的机制可能为静脉免疫球蛋白的主要成分免疫球蛋白G可穿过血脑屏障，显著增加血脑屏障中免疫球蛋白G的水平，并到达大脑集中发挥作用[50]。静脉应用免疫球蛋白可以调节血浆γ干扰素、白细胞介素-6、白细胞介素-8等的水平，进而调节机体的免疫功能[50]。

3 结 语

儿童癫痫有其自身特点，大部分患儿发病年龄小，肝肾功能发育不完善，对癫痫药物的代谢及排泄能力差，药物容易蓄积进而产生不良反应，因此及时监测血药浓度非常重要。每个患儿癫痫发作情况不同，这就要求儿科临床仔细观察、认真思考每种药物应用于临床后所呈现的临床效应，应根据患儿的个体差异采用个体化治疗方案。深入探究儿童癫痫病因、发病机制、预后，及时准确地诊断患儿癫痫发作类型、选择最佳治疗药物、观察不良反应是每一个儿科医师需要具备的基本素养。