本刊专访华熙生物首席科学家

顾玉雪

郭学平与玻尿酸发酵法：

一场行业风暴

在今天，玻尿酸已经走进了人们的日常生活，尤其在医美护肤领域，更是目前公认为具保湿效果的天然保养圣品。

但很少有人知道，这种在人体中仅有15克的物质是如何生产出来的？

玻尿酸，又名透明质酸，作为水的介质，帮助水分留在人体发挥作用。同时，它作为主要的润滑剂和保湿剂，广泛分布在眼球、关节、皮肤、脐带等人体器官内，其中婴儿脐带血中含量最高。

1934年，科学家Karl Meyer首次自牛眼玻璃体内提取分离得到玻尿酸。此后多年间，研究人员一直从牛眼和鸡冠中提取。

1990年，在山东省生物药物研究院一间简陋的实验室里，郭学平眼前的液体发生了变化，不同于此前的液体状，而是沉淀成白色固体。

他意识到，经过无数次微生物与营养元素的组合，无数次失败，微生物发酵法生产透明质酸的实验终于成功了。

在上世纪九十年代之前，国内透明质酸主要采用动物组织提取法和大部分的进口。原材料来源最可行的就是鸡冠，但数量有限，成本较高，此外，透明质酸与动物组织中的蛋白质和其它多糖以复合体形式存在，分离纯化工艺复杂、收率低，产能十分有限。

“当时从日本进口玻尿酸，医药级纯度较高的原料价格高达90—100万人民币一公斤。”

由于价格高昂，透明质酸仅有少量产品用于眼科手术用黏弹剂产品中，极少应用于化妆品生产。

在信息闭塞的八九十年代，郭学平深刻意识到透明质酸广泛的应用前景及落后的生产方法，“必须开启新思路，寻求新的生产方法和来源。”

在检索文献时，郭学平发现了日本关于发酵法的记载，当时研究所没有任何发酵的基础，早期设备非常简陋，就是一台产自日本的旧式发酵罐。做实验培养微生物，很容易染菌，一旦染菌，就相当于颗粒无收，一切都要从头再来。

克服了当时研究材料、设备、科研人员以及资金的不足，郭学平带着两个助手从小小的发酵菌种开始琢磨，从诱变、筛选、过程优化、控制技术多个方面一点点摸索——

“寻找菌种跟大海捞针一样，我们只能广撒网，寻找国内、国外一切能找的菌种库，跟人家联系购买，一株一株的筛。”仅仅这一环节，郭学平用了一年多的时间，“一年多筛选到一个高产菌株还是很幸运的。”

梅花香自苦寒来。

发酵法不仅使玻尿酸收率大幅提升，而且结束了提取法生产对于动物原料的依赖，这降低了从动物传染疾病的可能，过敏反应变得极少出现。同时也推动了透明质酸在医药领域大规模应用，并逐渐扩展至口腔科、胃肠科、耳鼻喉科、组织工程、药物载体等新的医疗应用领域。

此项研究很快被列入国家“八五”“九五”科技攻关计划，后来还获得了国家科技进步二等奖，其个人被授予了吴阶平·保罗杨森医药研究奖。

那时的郭学平还没有意识到，他所首创的透明质酸发酵技术，正在开启一场改变世界格局的行业风暴：多年后，由他担任首席科学家的华熙生物，成为全球玻尿酸原料产销的龙头企业，立于高山之巅。

有这样一个数据：2018年，中国占据了世界医药级玻尿酸原料销量的50%，约为10吨，而华熙生物当年医药级原料销量为9.5吨，在全球的行业话语权可以想象。

医药级透明质酸代表着华熙生物的技术高度。作为一家生物科技企业及科创板上市企业，华熙生物之所以能做到这种“垄断级”的材料供应，是因为其技术壁垒相当稳固。

20年间，华熙生物的玻尿酸发酵产率从不足3 g/L已经发展到12-14g/L，发酵周期逐年缩短，产品质量远超过该产品的最高国际标准——欧洲药典和日本药典标准。

虽然只是“克”级别的提升，但这个指标的重要性，做玻尿酸的人却都明白，发酵产率是衡量玻尿酸产业价值的重要依据，也是玻尿酸企业非常重要的核心竞争力。

“科技没有第二，只有第一。”这也使得国际知名的玻尿酸企业“望尘莫及”。曾经，在透明质酸生产领域全球领先的日本、捷克等国家的企业纷纷在竞争中铩羽而归，甚至退出市场。

曾在全球医药级玻尿酸市场上扮演重要角色的日本企业资生堂，于2019年宣布未来三年内将退出医药级玻尿酸业务。在业内人士看来，其退出的原因，主要是迫于华熙生物的成本及品质优势。

说到医药级透明质酸，行业内都清楚，最难的就是资质。迄今为止，华熙生物仍旧是目前国内唯一同时拥有发酵法生产玻璃酸钠（玻尿酸）原料药和药用辅料批准文号并实现商业化生产的企业。

不仅如此，华熙生物还拥有非常全面的全球注册资质，在国内取得7项注册备案资质，在国际上也取得了包括欧盟、美国、韩国、加拿大、日本、俄罗斯、印度在内的23项注册备案资质。取得这些资质需要尖端的技术、持续不断的研发投入，还有漫长的审批时间和成本等问题。这么一看，纵然现在有很多企业和资本都进入玻尿酸行业，但有些壁垒不是说说就能拥有的。

与此同时，华熙生物的“野心”也逐步显现，开始不断地扩张生产规模和产能，企图占领更大的玻尿酸市场。

不久前，在登陆科创板不到一年之际，华熙生物又收購了全球市场份额排名第四的佛思特生物，将佛思特100吨/年的产能揽入囊中。

“酶切法”与商业版图扩张

众所周知，2008年的资本市场哀鸿遍野。这一年的10月3日，华熙生物逆风而上，正式在港交所挂牌交易。当时公司释放25%的股权，只募集到6000万港元，仅相当于当时公司一年的税后利润。

这笔资金被全部用于终端产品的研发、立项、临床试验、注册报批，布局眼科、骨科和医美领域，开拓更大的市场。

赴港上市9年间，华熙生物实现了研发实力的大幅提升，凭借微生物发酵技术、产业化水平、酶切技术、产业应用等国际领先的核心技术及研发水平，高筑起竞争壁垒，夯实了公司的龙头地位，也为华熙生物在C端布局的战略落地夯实了基础。

8月6日，济南大雨倾盆。在世界首座透明质酸博物馆里，华熙生物旗下医美品牌润致新品Aqua宣布上市。

当天的发布会上，郭学平有些感慨，“我们的产品发布会似乎总是在雨天”，他清楚地记得，2012年7月21日，北京大雨，华熙生物自主研发生产的中国第一个通过中国药监局审核的国产透明质酸注射美容填充凝胶上市，后逐步发展成为今日的 “润百颜”。

当年一夜爆红的“故宫口红”，便是润百颜与故宫博物院合作推出，其核心原料为华熙生物的专利产品“油分散透明质酸钠”。

不少国人最早知道玻尿酸是在医美方面的应用，但很多人不知道，2012年第一支获批的国产交联玻尿酸填充产品是由华熙生物生产的，当时打破了国外品牌对市场的垄断，填补了国内空白。

受限于技术因素，在全球医美市场，美国主要生产单相交联产品，欧洲主要生产双相交联产品，华熙生物旗下的医美品牌润致还是目前市场上第一个同时拥有单相、双相交联含麻产品的玻尿酸品牌。

过去，人们主要把华熙生物看做透明质酸原料的优质供应商，是雅诗兰黛、联合利华、迪奥等国内外知名品牌的“幕后英雄”。

从幕后到台前，从玻尿酸原料的研发生产跨入医美、美妆，华熙生物底气十足。

如郭学平所说：“我们用制药技术做化妆品”。

在透明质酸博物馆一层，华熙生物的明星产品“玻尿酸次抛原液”生产线让很多参观者惊叹：“彻底感受到了什么叫医药级别的护肤品。”——在国内率先使用的医药级生产车间内，注射水、透明质酸、医药级塑料颗粒三种生产原料同时在自动化设备腔体内完成一次性吹、灌、封工序，实现了真正意义上的“无菌、无防腐剂、无化学添加”。

华熙生物上市的第一年成绩不俗，其中，功能性护肤品功不可没，次抛原液销售收入更是占了几乎半壁江山。

站在风口上，时代的飓风呼啸而来。

2012年，华熙生物进军终端市场后，发展速度突飞猛进。旗下的骨科、眼科医疗终端产品也相继拿到CFDA药品批文。依托在玻尿酸全产业链上的成功布局，华熙生物目前主营业务已形成原料产品、医疗终端产品、功能性护肤品“三驾马车”的产品线。

2012年，也是郭学平里程碑的一年。继发酵法后，郭学平带领科研团队全球首次实现生物酶切法规模化生产寡聚透明质酸，实现了他在玻尿酸领域的两大技术突破。

酶切法的诞生，其实源于郭学平在90年代的一次实验。他将团队获取到的玻尿酸保存在设备容器中下班回家，第二天却发现玻尿酸全部消失了，险些耽误了重要的实验进程。

郭学平后来发现，“实际上不是消失了，而是酶解了，在实验过程当中感染了某种微生物，微生物产生酶就分解了。”

早期的透明质酸没有小分子这一说，都是100万、200万以上的大分子量，后来市场需求更容易吸收的小分子透明质酸——比如玻尿酸次抛原液便是通过大、小、mini等不同分子量玻尿酸复配而成，以精簡配方发挥护肤功效——而当时玻尿酸分子量的大小是不能够随意控制的，行业内生产低分子和寡聚透明质酸的主流方法是化学降解法，但这种方法容易破坏玻尿酸分子结构，杂质高，能耗成本也高，很难大规模生产。

那次“玻尿酸的消失”给了郭学平启发，他利用透明质酸酶对透明质酸的结构特异性降解，解决了化学降解法所生产的透明质酸结构破坏等问题，降解周期也由12-15天缩短至5-6小时，降本增效能力非同一般。这项酶切技术也荣获了专利界的最高奖项——第21届中国专利金奖。

“酶切术”的厉害之处就在于能够自由控制玻尿酸分子量的大小，而获得不同分子量的玻尿酸，尤其是低分子，大大打开了玻尿酸的应用领域。

基于酶切技术，华熙生物在原料领域的优势再次一骑绝尘。

据业内人员说，华熙生物仅玻尿酸原料就有200多个规格。能生产世界上分子量最大（超过300万Da）和最小的玻尿酸。这些原料可以应用在癌症药物、手术、化妆品、食品等不同的领域。

具有强大科技活力的全产业链，为华熙生物带来无限广阔的发展空间。

这几年华熙生物在C端领域四处开花，凭借透明质酸微生物发酵技术和交联技术，拥有医药、化妆品及保健食品三大应用领域的原料产品，及骨科、眼科、整形外科等多领域、多管线的医疗终端产品及功能性护肤品，打通了上游原料产品到下游终端产品的全产业链。

一个创业科学家的价值方法论

决定生物技术企业发展的核心因素中，竞争壁垒是最为关键的因素。有道是，一流企业制定标准，二流企业建立技术品牌护城河，三流企业卖汗水，成功的企业是“三流汇聚”——既有技术品牌护城河，又辛勤耕耘，还参与标准制定。透明质酸行业领军者华熙生物就是“三流汇聚”的企业。

在中国科学院的“SELF格致论道”讲坛上，曾提出一个议题：我们如何评价创业科学家的成就，用收入产值，还是产业服务和革新？

一位学者给出了这样的回答：“如果科学家在这个过程中能创造理论体系，产生新的思维，科学研究改变了世界，让世界变得更好——我想这大概才是一个科学家创业的时候，瞄准的更加高一点的目标。”

郭学平在玻尿酸领域的科技成果，某种意义上说，所呈现出的正是这样一种价值取向——不仅改变了行业的世界格局，开辟了透明质酸发酵新时代，而且在医药等诸多应用领域内广泛地惠及大众阶层，包括功能性护肤品的研发理念“科技，让美丽触手可及”。

郭学平的同事讲述过这样一个故事：上世纪九十年代，郭学平花费一万多元购置了一台电脑。当时他的工资不过几百元，而那个年代查阅一次国外科研文献也许就要花掉一个月工资。

这样一种无法以商业逻辑定义的行为，发生在理性严谨的郭学平身上并不违和，甚至有几分浪漫色彩。

在他看来，财富定义的是个人的价值，跟物质生活关系不是太大。他笑言：“我现在还有点血糖高，吃饭不能吃饱，一天最多吃一顿饱饭，现在住我爱人学校的房子，也挺好。”

也许没有哪个时代如今天这样，科学和实业在空前的结合。作为创业科学家，郭学平更多的需要把握科技与商业的关系。

“刚刚从大学里研究生毕业时，还是比较纯粹的做研发、做科研，开发一个产品可能要用八年时间。现在要站在一个上市公司的发展角度做科研管理，按照一个严谨、科学的管理流程，从战略方向把握项目的研发。”

“随着公司发展越来越大，现在做项目要长短结合，短的项目像化妆品，我们一年新品就可以推几百个，上市的也得接近100个。”

商业需要速度，科研需要时间，这就需要一个强大的科研团队力量。

华熙生物一直积极加强高端人才的引进。2018年12月，在郭学平主导下，中国化妆品研发领域中最有影响力的专家之一李慧良加入华熙生物并担任公司首席技术官。

公司还与美国哈佛大学、清华大学、江南大学、山东大学、天津科技大学等国内外高校和科研机构，在分子生物学、细胞生物学、皮肤健康、肠道菌群、组织工程应用技术等方面展开合作，对透明质酸等生物活性物质进行功效机制研究。

位于济南高新区的华熙生物济南研发生产基地，是华熙在技术研发中的投入重点。这里不仅仅是全球最大的玻尿酸生产基地，同时也汇聚了全球顶尖的玻尿酸原料及终端产品生产线。

目前济南研发团队279人，在郭学平的培养和指导下，一批批不同领域的研发人员具备一定水平后，可以用自己名字或者代号来命名研发工作室，专研一个领域。

他对团队成员极少疾言厉色批评，但据说下属们都很怕他。

“郭总对我们的要求很严格，研发过程中、项目开展过程中出现什么问题，研发人员没有发现，但是在郭总眼里这就是一个很简单的问题，这样简单的问题你们都发现不了，把路子走弯了，在郭总眼里不可理解。”

“他很聪明，记忆力特别好，我们也不敢马虎，不然他问你什么事情你都不知道。”一位团队成员说。

作为华熙生物的首席科学家，严谨、理性渗透在郭学平的性格中，在他看来，这种严格更多的是对一个生物技术企业试错成本的“零容忍”。

“无论是做研发、做管理，判断力首先是最主要的。如果有100种选择，试错99种，最后一种才试出来，傻子也会干。你还没试到99种的时候，企业就垮了，根本不给你试错的机会。”

对企业，对消费者，對自己的科研，郭学平一直有着强烈的使命感。责任在肩，遇到工作压力的时候，他更看重的是尽量自我消化，让团队轻装上阵。

对家庭，错过孩子的成长期是郭学平至今的遗憾。孩子上小学时，曾经写过一篇作文控诉郭学平，“每天见到爸爸的时间太少了”。老师在作文本上还画了一个大大的问号：你爸爸是谁，为啥这么忙？

从这个意义来说，玻尿酸领域的持续研发，是他另一个受到偏爱的孩子。

个人的奋斗离不开历史的进程，企业的发展同样能照见时代的侧影。未来经济形势下，这个处于行业顶端的独角兽企业也许仍要面临曲折的商业和资本考量，但“只有不断的科技创新、研发创新，才能在这个行业长久发展下去。”