PD-1抑制剂致免疫相关性肺炎1例

吴镜强， 周静文， 练 辉， 何明基， 陈德基， 朱康顺

T细胞中表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视［1］。纳武单抗（nivolumab）是一种作用于程序性死亡分子受体1（programmed death-1，PD-1）的人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，纳武单抗通过阻断PD-1与PD-L1，PD-L2的结合，重新激活并促进机体T细胞的抗肿瘤效应，现已广泛应用在各种实体肿瘤中，在肝癌的治疗中具有良好的应用前景，但同时也带来了药物导致的免疫相关性不良反应。免疫相关性肺炎（immune-mediated pneumonitis，IMP）是其严重的免疫相关性不良反应（immune-related adverse events，irAEs）。本文报道1例使用纳武单抗后出现的免疫相关性肺炎。

1 病例资料

患者，男，62岁。因“免疫治疗后4周，气促5 d”入院。患者于2018年7月因“腰部肿物”行CT检查发现巨块型肝癌并右侧腰大肌转移，2018年8月至12月期间共行3次TACE及2次腰大肌转移瘤微波消融术，并于2018年12月开始服用索拉非尼靶向药物治疗。患者于2019年1月14日和1月28日各行一次PD1抑制剂纳武单抗180 mg治疗。2次免疫治疗均无特殊不适并出院。同年2月10日开始无明显诱因出现气促，无发热、寒战，无明显咳嗽、咯痰等。入院后查体：体温37.2℃，心率 95次/min，呼吸 20次/min，血压122/97 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧饱和度 98%，体重 59 kg。神志清，全身皮肤及巩膜黄染，口唇无紫绀，颈静脉无怒张，双肺呼吸音低，右肺明显，双肺未闻及明显干湿性啰音，心律齐，无病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未闻及，右侧腰可触及一巨大肿块，双下肢轻度浮肿。

图1 病程中肺CT图像

入院后完善实验室检查：白细胞计数13.6×109/L，脑钠肽（BNP）3 198 ng/L。胸部CT提示双肺炎症（图1①）。予甲泼尼松琥珀酸钠针（甲强龙）80 mg 2次/d治疗，5 d后复查：白细胞10.82×109/L，BNP 3 045 ng/L；CT提示炎症较前吸收（图1②）。遂减量至甲强龙80 mg/d治疗，5 d后再次检查：白细胞9.02×109/L，BNP761 ng/L，再次复查 CT提示双肺炎症基本吸收（图1③）。遂予甲强龙逐步减量，患者恢复良好出院并改口服甲泼尼龙片40 mg/d继续维持治疗。

2 讨论

本例为肝癌晚期患者，该患者采用了多方法的综合治疗，包括介入治疗（TACE、消融等）、系统治疗（靶向治疗、抗病毒治疗、免疫治疗）等［2］。查阅患者治疗史及用药史，既往无肺部放射治疗史，查阅该患者使用的其他药物相关文献，无记载相关肺部不良反应。患者使用两次纳武单抗治疗4周后出现明显的肺部症状，CT提示明显的间质性肺炎。查阅纳武单抗说明书，在接受纳武单抗单药治疗的患者中，包括间质性肺病和肺浸润在内的肺炎发生率为3.4%。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有0.8%和1.7%患者，3级和4级分别有0.7和＜0.1%患者。至发生的中位时间为3.6个月（0.2～19.6 个月）。

本例患者依据常见不良反应事件评价标准中关于肺炎的分级中，该患者评价为3级（重度症状、影响个人日常生活活动、需要吸氧）。对于3级或4级肺炎，必须永久停用纳武单抗治疗，应按照2～4 mg/kg甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗，并监测患者肺炎症状及体征，包括放射性改变（例如毛玻璃样改变、斑片状浸润）。

目前，纳武单抗致IMP的机制仍不明确。Weber等［3］研究提示，在经PD-1抑制剂治疗发生免疫相关性不良反应的患者的正常组织中，通常都可以观察到T淋巴细胞的浸润和激活，而这种现象可能在IMP的发生、发展过程中起作用。纳武单抗致IMP的临床表现主要为呼吸困难、咳嗽和发热等肺炎常见症状，影像学检查最主要的特征为肺磨玻璃样影改变，也可表现为网格状阴影、实变影、小叶结节和胸腔积液［4］。该患者在使用纳武单抗治疗两次后出现气促等症状，CT提示磨玻璃样改变，给予甲泼尼龙治疗后症状及影像学均有缓解，考虑为纳武单抗治疗后所致的免疫相关性肺炎。