微粒-TACE联合伊马替尼治疗进展期胃肠道间质瘤肝转移临床疗效观察

敖 劲， 杨孔武， 穆茂媛， 石明涛， 利 峰， 蔡 争， 杨明镇， 石荣书

肝脏是胃肠道间质瘤（GIST）最常见的转移部位，20%～60%GIST 转移发生在肝脏［1］。 因此，肝转移控制的程度是决定患者长期生存的主要因素之一［2］。目前针对转移性 GIST（MGIST）的标准治疗推荐伊马替尼作为一线治疗［3］。中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）推荐对于部分无法实施外科手术的GIST肝转移患者。肝动脉栓塞（HAE）可以考虑作为姑息治疗方式［4］。

既往研究证实TACE治疗GIST肝转移瘤取得良好的疗效［5-7］。复习国内外文献TACE/TAE治疗GIST肝转移所运用的栓塞剂有：碘化油［7］、PVA 颗粒［2］、Embosphere®［8］以及 Bead Block。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年1月至2019年1月于遵义医科大学附属医院接受GSMs-TACE治疗的50例GIST患者。选入标准：①根据《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013 年版）》［4］明确 GIST 肝转移；②原发性病灶切除术后规律口服伊马替尼大于6个月以上，且影像学检查评估肝内肿瘤进展；③无法外科手术或消融手术治疗；④肝功能Child-Pugh分级为 A、B级；⑤无严重心、肺、肾等脏器功能异常及出凝血正常；⑥预计生存期在3个月以上。剔除标准：肝外转移；肿瘤占整个肝脏比例≥70%；肝功能Child-Pugh分级为C级；ECOG体力评分＞2分；过敏体质或者有肝外重要脏器器质性病变；依从性差，无法规律随访或治疗。符合入组标准的9例患者（见表1）。其中男6例，女3例，年龄为39～72岁，平均（55.0±11.6）岁。 GIST 原发肿瘤位于小肠 4 例，直肠1例，十二指肠1例，腹膜后3例。所有患者GSM-TACE术前均接受临床体格检查、实验室检查和增强CT或MRI。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 采用Seldinger法穿刺右侧股动脉，5 F RH导管常规行腹腔动脉、肝总动脉造影，根据肿瘤部位、大小及肿瘤染色是否完整等情况，辅助行膈动脉、肠系膜上动脉、胃左动脉、右肾动脉等造影，以明确肿瘤所有供血动脉，然后以2.7 F微导管超选择插管至供血动脉，不能超选择插管则行肝段栓塞。根据肿瘤大小选择顺铂（60～100 mg）或洛铂（20～40 mg）以注射用水稀释至 60～90 mL，选择直径 150～350 μm 或 350～560 μm GSM（杭州艾力康医药科技有限公司，规格：100 mg，产品批号：080722）混合成微粒悬浮液，于肿瘤区域供血动脉内，透视下经导管缓慢推注微粒悬浮液，栓塞停止标准是肿瘤染色完全消失，区域动脉内血流停滞。术后常规予以4～7 d保肝、补液对症治疗。

表1 患者一般临床资料及伊马替尼治疗情况

1.2.2 伊马替尼治疗方案 所有患者TACE术后第4天开始服用伊马替尼，初始剂量为每天300 mg或400 mg，建议饭后服用，直至患者病情出现进展，或因不能耐受药物不良反应而停药。

1.2.3 疗效及不良反应的评定 ①术后1周行肝脏CT平扫，术后1、3、6和12个月行增强CT检查以观察病灶坏死程度，大小变化，以及是否存在残余病灶或新发病灶，以后每半年行增强CT检查1次，用于评估治疗效果及确定是否需要再次接受介入治疗。随访截止至2019年1月。无进展生存期（progression-free survival，PFS）为首次接受 TACE 治疗到肿瘤发生进展或（因任何原因）死亡之间的时间。总生存期（overall survival，OS）为首次接受 TACE开始至死亡的时间。②肿瘤反应的评价参照改良实体肿瘤评价标准（mRECIST）：完全缓解（CR）：所有目标病灶动脉增强显影全部消失；部分缓解（PR）：目标病灶动脉增强长径总和缩小≥30%；病变进展（PD）：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；病变稳定（SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。

1.3 统计学方法

采用SPSS19统计软件进行统计分析：计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义，生存率采用Kaplan-Meier统计方法。

2 结果

2.1 生存时间和生存率

随访时间（6～48 个月），中位生存时间（24±4.4）月。截止至2019年1月本组患者全部存活，无失访。

2.2 疗效评估

截止发稿，根据mRECIST 1.1标准评价肿瘤反应（表2）。完全缓解4例，部分缓解5例，无新发展病灶及肝外转移病例。

表2 GSMs-TACE联合伊马替尼治疗的临床疗效评估

2.3 栓塞后并发症

9例患者共行17次TACE手术。术后均有不同程度胃区不适，恶心呕吐，无发热，剧烈腹痛症状；上述症状在24 h内缓解。所有病例均未见胃肠道出血、肝脓肿、胆管损伤及胆囊坏死等严重并发症。

3 讨论

本研究结果表明，采用GSMs-TACE联合伊马替尼治疗GIST肝转移瘤，为一线治疗失败，且不能外科手术的进展期GIST肝转移患者提供了可选择的治疗方案。肝脏是GIST常见的转移部位，一旦发生肝转移，外科手术联合伊马替尼是比较有效的治疗手段［2］。但是对于肿瘤较大，分布在不同肝段不能外科手术的肝转移瘤，伊马替尼被认为是一线治疗方案。然而，长期使用伊马替尼治疗有80%患者会出现继发性耐药。即使二线或三线治疗的苏尼替尼及瑞戈非尼也分别仅能延长PFS约4.8及3.9个月［9-10］。中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）推荐对于部分无法实施外科手术的GIST肝转移患者，动脉栓塞（TAE）可以考虑为姑息性治疗方式［4］。

前期关于TACE/TAE在GIST肝转移治疗中的价值得到认可，但是行TACE/TAE如何选择栓塞剂目前国内外没有统一标准。林均华等［11］国内学者首次报道4例GIST肝转移患者，选择碘化油联合明胶海绵动脉栓塞，结果显示未见明显疗效。Cao等［7］回顾分析了60例对伊马替尼耐药的GIST伴肝转移的患者，其中22例TACE联合TKI或支持治疗，中位生存时间68.5周，明显优于单纯伊马替尼及支持治疗对照组25.7周。但是，Cao等［8］回顾分析了45例伊马替尼耐药GIST肝转移患者，其中19例选用Embosphere®-TAE与常规碘化油联合明胶海绵栓塞比较，结果显示Embosphere微球栓塞的反应率及延期肿瘤进展均优于传统的碘化油栓塞。国外学者报道110例GIST肝转移的患者接受PVA颗粒-TACE联合TKI治疗，其中85例进行确切影像学评估，中位生存时间为 17.2 个月［5］；Kobayashi等［6］研究报道14例GIST肝转移患者，选用PVA颗粒行TACE治疗，其中13例进行确切影像学评估，1例PR，12例SD，中位生存时间为9.7个月。本研究采用GSM-TACE联合伊马替尼治疗中位生存时间达24.4个月，优于既往选择TACE的文献治疗报道，分析原因与本研究病例较少，可能有偏差，但同时也说明GSMs-TACE方法具有良好的初步临床疗效。

肝脓肿是肝内恶性肿瘤行TACE治疗严重的并发症之一。GIST肝转移瘤TACE治疗术后同样有并发肝脓肿的报道；有学者报道14例GIST肝转移患者选择Embosphere®Microspheres、Bead Block®及 Embozene®Microspheresl作为栓塞剂，在24次TACE 过程中并发肝脓肿 1 例［6］；Maluccio 等［12］报道的24例患者，采用PVA微球栓塞，45次TACE并发肝脓肿2例；Cao等［8］报道的19次TACE中并发2 例肝脓肿；Stampfl等［13］在动物模型实验中，选用不同直径的Embozene微球栓塞肝动脉证实，肿瘤及正常肝组织坏死程度与栓塞微球大小及密度有密切观察。本研究采用直径为150～350 μm、350～560 μm可吸收性GSM作为栓塞剂，在17次的TACE中，不仅肿瘤坏死比较彻底，而且均无肝脓肿形成，表明GSM在GIST肝转移瘤动脉栓塞是比较安全的。

本研究不足，首先是小样本单中心回顾性研究报道，以后将进行多中心、大样本、长期随机对照研究，以进一步证实GSM-TACE治疗GIST肝转移瘤的有效性和安全性。

总之，尽管目前研究病例数较少，初步的临床观察结果表明GMS-TACE联合伊马替尼治疗胃肠道间质瘤肝转移是安全的、有效的。