125I粒子支架置入治疗中晚期食管癌效果和安全性meta分析

陈恩立， 王 娟， 赵 静， 苑德月， 贾晨飞， 梁岩松， 张宏涛

食管癌是我国常见恶性肿瘤，其发病率和病死率分别居恶性肿瘤第4位和第6位［1］。早期食管癌以手术切除为主，然而食管癌通常发现较晚，仅15%～20%患者成功手术切除［2］。对于无法切除、无法耐受进一步放化疗并伴吞咽困难的中晚期食管癌患者，食管支架置入术是一种广泛接受的姑息治疗方法，但传统支架对肿瘤组织无治疗作用，约30%患者发生支架内再狭窄，需二次置入支架［3］。一些随机对照试验（RCT）研究发现，125I放射学粒子支架缓解吞咽困难的远期效果优于传统支架，且能延长生存期［4-6］。但目前大多数研究纳入样本量有限，且无完全基于RCT系统评价和meta分析。本研究对125I粒子支架与传统支架治疗中晚期食管癌的效果和安全性进行系统评价和meta分析，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 计算机检索

计算机检索 PubMed、Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、万方数据库建库至 2019年 4月有关125I粒子支架置入姑息治疗中晚期食管癌相关研究文献。中文检索词：食管癌、125I、粒子、支架、支撑架、内支架等；英文检索词：esophageal cancer、esophageal carcinoma、125I、iodine-125、stent等。 同时检索所纳入文献的参考文献。

1.2 文献纳入标准

根据以下标准选择相关临床研究文献：①文献类型为RCT研究；②研究对象为中晚期食管癌伴吞咽困难或不能手术切除患者；③干预措施分别为125I粒子支架置入（试验组）、普通支架置入（对照组）；④结局指标为生存情况、Karnofsky行为状态（KPS）评分改善情况、吞咽功能改善情况、支架内再狭窄率、手术相关并发症；⑤排除标准为支架联合化疗、靶向、免疫等其他治疗。

1.3 数据提取与文献质量评价

由2名研究者独立按照预先设计的检索策略进行文献检索，按照纳入标准进行文献筛选、数据提取并相互核对。如遇分歧由第3名研究者核对，共同商讨后决定。采用Cochrane风险评估工具评价文献质量，由3名研究者独立完成后汇总结果。

1.4 统计学分析

采用 Stata12.0、RevMan 5.3软件进行 meta分析。二分类变量分析用相对危险度（RR），连续性变量分析用加权均数差（WMD）或标准均数差（SMD），各项统计均用95%CI。以各项研究异质性检验结果I2值判断异质性大小，研究I2＞50%用随机效应模型，I2＜50%则用固定效应模型，检验水准α=0.05。发表偏倚评价用Egger法，对部分研究用亚组分析、敏感性分析、剪补法寻找异质性来源，若异质性太大则用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索中英文献共317篇，严格逐层筛选后最终纳入 11篇文献，其中英文3篇，中文8篇；共862例患者，其中试验组418例，对照组444例，详见图1。

图1 文献筛选流程图

图2 文献质量Cochrane风险评估

2.2 纳入文献一般特征和文献质量评价

纳入研究的基本特征和文献质量评价见表1、图2。由于微创治疗特点，进行完全随机分配和盲法处理很困难，因此纳入RCT文献方法学质量偏低。

2.3 Meta 分析结果

4 项研究［4-6，9，11］分别分析患者术后 3、6 个月生存率。研究结果间存在异质性（纳入患者年龄、基础疾病、肿瘤分期有差异），随机效应模型分析结果显示，试验组与对照组相比能提高术后3个月生存率（RR=1.38，95%CI=1.17～1.62，P＜0.001），两组术后6个月生存率差异无统计学意义（RR=2.26，95%CI=0.96～5.34，P=0.060）（图 3）。 Egger法分析术后 3 个月患者生存率无发表偏倚（P=0.060），敏感性分析提示各项研究差异性较小，对结果影响不大（图4）；术后6个月患者生存率存在发表偏倚（P=0.012），剪补法分析提示结果不稳定（图5），需要以后更多相关研究支持。从3项研究［4-6］生存曲线中获取LnHR（风险比对数）和SeLnHR（风险比对数标准误），研究结果间存在异质性（I2=67%，P=0.050），随机效应模型分析结果显示，试验组与对照组相比可降低死亡风险 47%（HR=0.53，95%CI=0.35～0.80，P=0.003），敏感性分析提示结果较稳健（HR=0.65，95%CI=0.51～0.85，P=0.001）（图 6）。

3 项研究［10，13-14］分析术后平均生存时间。 各研究结果间无明显异质性（I2=0，P=0.910），固定效应模型分析结果显示，试验组术后平均生存时间高于对照组（WMD=4.20，95%CI=3.76～4.64，P=0.001）。

7 项研 究［4，6-7，10-11，13-14］提及 术后 支架 内再 狭窄发生情况。各研究结果间不存在异质性（I2=16%，P=0.310），固定效应模型分析结果显示，两组术后再狭窄发生率差异无统计学意义（RR=0.77，95%CI=0.6～1.0，P=0.050）， 进一步亚组分析结果提示，试验组6个月再狭窄发生率低于对照组（RR=0.53，95%CI=0.34～0.83，P=0.005），两组生存期内再狭窄率差异无统计学意义（RR=0.95，95%CI=0.69～1.31，P=0.750）（图 7）。

6 项研究［4-6，7，9-10］分析术后吞咽功能评分改善情况。各研究结果间存在异质性（纳入患者初始吞咽功能评分有差异），随机效应模型分析结果显示，两组术后 1 个月（WMD=-0.23，95%CI=-0.65～0.19，P=0.290）、2 个月（WMD=-0.08，95%CI=-0.25～0.10，P=0.400）、3 个月（WMD=-0.02，95%CI=-0.29～0.25，P=0.890）吞咽功能评分差异均无统计学意义（图8）。

图3 术后近期患者生存率meta分析森林图

图4 术后3个月生存率Egger检验和敏感性分析结果

图5 术后6个月生存率Egger法检验和剪补法分析结果

2项研究分析术后KPS评分改善情况。各研究结果间存在异质性，随机效应模型分析结果显示，两组术后1个月KPS评分差异无统计学意义（WMD=5.45，95%CI=-0.87～11.77，P=0.090）， 术后2 个月（WMD=8.45，95%CI=5.14～11.77，P＜0.001）、3 个月（WMD=6.92，95%CI=2.71～11.13，P＜0.001）差异均有显著统计学意义，但异质性较大。

8项研究提及手术相关并发症。各研究结果间均无明显异质性，固定效应模型分析结果显示，试验组患者胸痛（RR=0.87，95%CI=0.67～1.13，P=0.290）、出血（RR=0.77，95%CI=0.50～1.19，P=0.240）、支架移位（RR=0.62，95%CI=0.25～1.54，P=0.300）、感染（RR=0.77，95%CI=0.38～1.52，P=0.450）、 食管瘘（RR=1.18，95%CI=0.45～3.08，P=0.730）、 反流性食管炎（RR=0.56，95%CI=0.21～1.47，P=0.240）发生率与对照组相比，均无统计学意义（图9），且均不存在发表偏倚（图10）。

图6 术后死亡风险比和敏感性分析森林图

图7 术后再狭窄率meta分析森林图

3 讨论

图9 手术相关并发症发生率meta分析森林图

吞咽困难是中晚期食管癌患者最常见临床症状，严重影响其营养状态和生存质量，且超过50%患者因癌灶发现较晚无法手术切除［15］。外放射治疗在长期缓解吞咽困难方面发挥了重要作用，然而开始治疗至症状缓解有很长滞后时间，且由于受既往正常组织耐受剂量限制，大多数二次放疗无法给予足够处方剂量，导致疗效欠佳、不良反应大［16］。目前研究表明，125I粒子支架不仅可缓解吞咽困难，而且能延长生存期［5-7，17］。 本研究通过 meta 分析显示，125I粒子支架与传统支架相比，可降低术后6个月支架内再狭窄发生率，提高术后3个月生存率及平均生存时间，降低死亡风险 47%，与 Zhu 等［4］、Guo 等［6］研究结果相似。125I粒子支架置入后，在机械扩张狭窄食管的同时持续释放γ射线和X射线，可直接作用于肿瘤细胞，使DNA单链或双链断裂，并间接作用于内环境中水分子，电离产生自由基，再通过自由基起肿瘤细胞杀伤作用，从而降低支架内再狭窄率，改善患者营养状态，最终延长生存期。本研究中两组患者术后6个月生存率差异虽无统计学意义，但通过剪补法分析发现，其结果不稳定，易推翻，提示未来需要更多相关研究支持。本研究中两组术后近期吞咽功能改善虽显示差异无统计学意义，但随着时间延长，对照组普通支架对肿瘤没有杀灭作用，病灶将进一步增大并加重管腔狭窄程度，患者吞咽功能恶化，而试验组则降低了术后6个月支架内再狭窄率，明显改善吞咽功能；两组患者整个生存期内狭窄率并无差异，考虑与125I粒子逐渐衰变及肿瘤最终进展有关；125I粒子支架可有效提高患者术后2、3个月KPS评分，为耐受化疗等后续治疗提供机会。马鹏等［9］采用125I粒子支架置入治疗Ⅲ、Ⅳ期食管癌伴吞咽困难患者，结果显示试验组患者术后2、3个月临床症状改善情况显著优于同期对照组，两组术后1个月改善情况差异无统计学意义，考虑与125I粒子衰变速度和组织所吸收剂量相关。

图10 并发症发生率漏斗图

在手术相关并发症方面，本次meta分析结果提示试验组与对照组相比，胸痛、出血、支架移位、感染、食管瘘及反流性食管炎发生率差异无统计学意义。这与125I粒子物理学特性相关。125I粒子是一种低剂量率放射性核素，且其在组织内辐射距离短，可相对精准地提高靶区剂量，减少对周围组织损害。本研究证实125I粒子支架在食管癌治疗中是安全的，但有部分研究表明出现食管瘘［4，6］，可能与粒子活度、剂量选择相关，也不排除肿瘤进展可能。因此，在选择125I粒子支架置入治疗食管癌时应根据个体化原则，设计合理直径和长度的支架，注意粒子活度、剂量合理选择、空间位置合理排布［18-19］，以实现在保证疗效的同时最大程度减少并发症发生。

综上所述，125I粒子支架置入治疗中晚期食管癌伴吞咽困难患者，可降低支架内再狭窄发生率，改善患者生活质量，降低死亡风险，最终延长生存期。但本研究存在局限性：①纳入RCT文献方法学质量偏低，可能存在一定的选择性偏倚和发表偏倚；②各研究间患者基线资料存在一定异质性；③Engauge Digitizer软件从生存曲线中提取数据，可能会导致不准确结果。因此，这一结论还需要大样本、高质量前瞻性随机对照试验研究加以证实。