非小细胞肺癌新辅助免疫治疗前景

滕啸 胡坚

肺癌的治疗目前正在进入一个精准化、个体化的时代。传统的新辅助化疗结合外科治疗似乎已进入疗效的瓶颈期而难以取得突破性进展，与此同时，近年来疗效惊人的免疫治疗也在逐步革新肺癌的治疗模式。近年来，肺癌的靶向治疗以及免疫治疗都取得了突破性进展，但免疫治疗、靶向治疗与外科的联合应用方面依然有诸多问题需要解决。肿瘤的免疫治疗指应用抗体作用于T细胞抗原4(CTLA-4)或程序性凋亡受体1(PD-1)或程序性凋亡配体1(PD-L1)等靶点，进而减轻肿瘤介导的免疫抑制状况，来促进免疫反应清除肿瘤细胞。目前，临床推荐的靶向/免疫治疗方案见表1。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors)无论是单独应用还是联合应用，在多种肿瘤，如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)中均取得了明显的疗效[1]。目前，尽管免疫治疗在全身治疗中疗效可观，但临床研究的热点已从探讨免疫治疗的疗效逐步转化为探讨如何将免疫治疗作为新辅助治疗与外科治疗相结合。

表1 NSCLC目前推荐的8项靶向/免疫治疗方案

一、新辅助免疫治疗在NSCLC治疗中的优势

相比传统的新辅助化疗，新辅助免疫治疗有其特有的优势，如可以具体评估病人对于治疗的个体化反应; 另外，新辅助免疫治疗还可以帮助预测病人预后：PD-L1高表达的肿瘤病人往往5年存活率更高[2]。对于PD-L1评分不足50%的病人，化疗联合免疫检查点抑制剂是最有效的治疗，因为化疗所介导的细胞毒作用会激活免疫反应，如交叉抗原呈递能力。 此外，大部分经外科切除后的肿瘤后期如出现复发则为远处复发，因此，早期全身治疗是清除微转移灶的重要手段，通过阻断PD-1/PD-L1轴，帮助T细胞更好地识别肿瘤细胞[3]。目前的临床证据已表明，新辅助免疫治疗比新辅助化疗有更好的预后。在PD-L1表达高于50%的NSCLC中，帕博利珠单抗较传统基于铂类药物的化疗明显延长了进展期NSCLC病人的生存期[4]。

肺癌新辅助治疗的主要优势：(1)在早期处理微转移灶；(2)评估当前新辅助治疗使用药物的敏感性和耐药性，指导未来合理用药；(3)病理缓解率在乳腺癌中被证实可以预测长期生存率，通过评估病理缓解率，可以对肺癌病人的长期生存进行预测；(4)提高药物的耐受性和顺应性；(5)改善病人术前的戒烟和术后快速康复效果。

二、新辅助免疫治疗的安全性

在安全性方面，针对I期至ⅢA期的可切除NSCLC病灶，术前4周的新辅助免疫治疗整体被证实是安全的。Forde等[5]针对PD-1抗体纳武单抗(nivolumab)应用于NSCLC外科治疗前的新辅助免疫治疗的初步研究，是最早针对NSCLC的新辅助免疫治疗研究，在所有切除的肿瘤中，新辅助免疫治疗的不良反应率约为23%，与既往报道的纳武单抗系统性治疗的不良反应率相近，术前新辅助免疫治疗不会造成既定手术的延迟；仅1例病人因为严重的肺炎未能完成术前两次的纳武单抗治疗，但该病人仍顺利完成外科治疗。该研究证实新辅助免疫治疗是安全的。在另一项关于纳武单抗在一项Ⅰ期临床试验中，被证明没有增加整体围术期并发症率与死亡率；但所纳入的13例原本计划胸腔镜手术的病例，最终有7例病人由于肺门处的炎症与粘连最终中转为开胸手术[6]。

LCMC3研究探讨了PD-L1抗体阿特珠单抗(atezolizumab)作为新辅助免疫治疗在ⅠB～ⅢB期可切除NSCLC病人中的安全性与有效性。该研究的安全性研究共纳入了101例病人，最终有6% 出现免疫反应相关的3度不良反应，证实阿特珠单抗作为新辅助免疫治疗方案是安全的[7]。

另一项探讨新辅助免疫治疗安全性与有效性的重要研究是NEOSTAR研究，此项研究是一个Ⅱ期临床试验，探索了可切除NSCLC病人术前应用纳武单抗及纳武单抗联合伊匹单抗(ipilimumab)的疗效与安全性。在安全性方面，无论是单药还是双药联合治疗，新辅助免疫治疗都没有增加病人围术期的并发症率与死亡率。

表2 新辅助免疫治疗的临床试验

三、新辅助免疫治疗的有效性

在可切除的NSCLC(Ⅰ～ⅢA期)病人中，纳武单抗新辅助免疫治疗后的主要病理缓解率(major pathological response，MPR)率约为45%，高于传统新辅助化疗的20%的MPR率。无论术前病理为PD-L1阳性，还是PD-L1阴性的肿瘤，在新辅助免疫治疗之后都会出现主要病理应答，应答程度与肿瘤的突变负荷相关，而不与肿瘤组织的PD-L1表达率相关。约80%的病人在术后1年内肿瘤无进展或复发[5]。该临床研究的结果在2019年的美国临床肿瘤学年会(ASCO)上再次更新， 新辅助免疫治疗24个月的无复发存活率(relapse-free survival，RFS)约为69%，ctDNA的清除率与外周血T细胞的激活情况可能是检测免疫治疗疗效及监测术后复发的标志[7]。

在探讨阿特珠单抗作为新辅助免疫治疗的LCMC3研究中，77例病人被纳入有效性试验：MPR率为19%(15/77)，其中5%(4/77)的病人达到完全病理缓解(pathological complete remission，pCR)。在此项研究中，MPR与新辅助治疗前后的肿瘤体积变化相关，而与肿瘤PD-L1的表达以及肿瘤突变负荷无关。

NEOSTAR研究的整体MPR率是24%，MPR+pCR率为25%，其中纳武单抗单药组为17%，纳武单抗联合易普利单抗组为33%。该研究表明，肿瘤组织的高PD-L1表达与治疗后的MPR达到相关，更高水平的PD-L1表达与更好的预后相关[8]，见表2。

在新辅助免疫治疗联合化疗的方案中，均取得了不错的疗效。在NADIM研究中，MPR率高达83%，提示新辅助免疫治疗联合化疗取得不错的疗效。但由于样本量的限制，需要进一步研究来明确新辅助免疫治疗联合化疗的效果。

四、新辅助免疫治疗的疗效评价与疾病监测

对于新辅助免疫治疗的疗效评价，目前公认的评价标准是外科术后的肿瘤组织的MPR与pCR，大部分关于新辅助免疫治疗的临床研究也以此为基础进行疗效评估。已有临床证据证实，达到MPR的病人未来有更长的存活时间[9]。但采用此评价方法也有一定局限性：首先，仅可以对新辅助免疫治疗疗效进行评价，对于外科治疗后的疗效以及长期病情监测依然无法提供依据。另外，用此方法直接评价新辅助免疫治疗疗效，是否真的与生存率这一终点结局指标相一致仍然值得再研究与商榷。

此外，病人术后的长期随访缺乏一种精准可靠的生物标志，一旦出现局部复发或远处转移，依然依赖影像学检查作为辅助手段，这使得早期探查肺癌的复发十分困难。而新辅助免疫治疗诱发的免疫反应往往使CT等影像学评估结果与病理缓解程度出现不一致。另有研究制定了免疫相关的病理缓解标准(immune-related pathologic response criteria， irPRC)来评价新辅助免疫治疗的疗效，并在临床试验中取得了稳定的结果，但未来是否可以向临床推广仍需要更多的临床证据[10]。

五、新辅助免疫治疗的局限性

虽然目前的临床研究结果大多支持外科术前的新辅助免疫治疗会改善病人的预后，新辅助免疫治疗仍然有其不可回避的局限性：新辅助免疫治疗可能延误外科治疗时机，一旦新辅助免疫治疗出现严重治疗毒性反应，外科手术将被推迟，在少数病例中甚至可能失去外科手术时机[11]。

在带有驱动癌驱动基因的NSCLC中(包括EGFR突变、ALK融合等)会造成PD-1通路阻断的低应答率[12-13]。且一些共突变，如KRAS和STK11的共突变，会造成免疫治疗效果不佳。因此，如何选择适合新辅助免疫治疗的有效人群，仍是亟待解决的问题[14-15]。

六、总结与展望

尽管目前较多的临床研究证据都显示新辅助免疫治疗有较好的安全性与有效性，但目前关于新辅助免疫治疗仍有许多细节问题等待新的临床证据去回答：新辅助免疫治疗是单药好还是多药联合治疗好，如何权衡不同的免疫检查点抑制剂，具有新辅助治疗指征病人，究竟是选择新辅助免疫治疗、新辅助化疗还是新辅助靶向治疗，对于具有多个治疗方案可选择的情况下，我们应该将不同新辅助治疗方案同步应用还是序贯治疗，新辅助免疫治疗后，哪些生物标志可用于术后疗效评价与复发监测指标。

此外，目前较多的新辅助免疫治疗的临床研究都针对ⅢA N2期病人，但由于这一期别的病人本身存在较大的异质性，整体预后不佳[7]。临床数据显示，术前接受新辅助免疫治疗的ⅢA期病人，即使接受了根治性手术，在未来3年内出现肿瘤复发的概率仍有60%[11]。因此，ⅢA期病人是否应该新辅助免疫治疗仍存有争议。

在IV期NSCLC中，免疫检查点抑制剂治疗可显著延长病人生存期。在新辅助免疫治疗的临床试验中，单用帕博利珠单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)或者纳武单抗(nivolumab)的MPR可以达到21%～45%，且没有增加围手术期的死亡率或药物相关不良反应。由于新辅助免疫治疗保留了病人完整的淋巴管网即淋巴结，因此，免疫治疗可能更适用于术前辅助治疗。

NEOMUN研究探讨应用帕博利珠单抗(pembrolizumab)作为新辅助免疫治疗方案在Ⅱ～ⅢA期可切除NSCLC中的作用。这项开放的单臂前瞻性临床试验目前仍在进行中[16]。另外，仍有多项关于新辅助免疫治疗的Ⅲ期随机对照临床试验正在开展，如CheckMate-816，IMpower030以及KEYNOTE6714，分别探索了纳武单抗(nivolumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)以及帕博利珠单抗(pembrolizumab)作为新辅助免疫治疗制剂的疗效与安全性。相信这些研究的结果将为上述的多项疑问给出相应的高质量临床证据与答案。尽管目前关于新辅助免疫治疗的随机对照试验仍在进行中，外科医生在临床实践过程中依然需要利用现在仅有的临床证据，结合病人个体的病情选择最适合的新辅助治疗方式。