小细胞肺癌治疗现状及展望

邓宇 郝博 耿庆

最新全球癌症数据显示，2018年全球新发肺癌人数约209.4万，肺癌死亡人数约176.1万，均为所有癌症中首位[1]。小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)约占肺癌的15%～20%[2]，其吸烟相关比例高达98%[3]。SCLC生长速度快，侵袭性强，约2/3 SCLC的病人在确诊时已发生转移。SCLC对放化疗敏感，但复发率较高且容易形成抵抗，预后较差[4-5]。随着对SCLC研究的不断深入，我们对SCLC的认知不断提高。

一、外科手术治疗

外科手术在SCLC治疗领域经历了“肯定-否定-再肯定”的过程。在SCLC治疗的初期阶段，手术一直被认为是首选方案。Fox等[5]在1973年发表的一项关于SCLC接受手术和根治性放疗的随机对照研究表明，与放疗相比，手术并不能延长SCLC病人生存时间。1994年另一项随机对照实验结果亦表明，接受放疗的SCLC病人中，手术与不手术病人其预后没有显著差异[6]。这两项研究提示，无论单独手术治疗还是作为综合治疗的一部分，均不能延长病人的生存时间。然而，仔细分析这两项研究，可以发现当时纳入病例的TNM分期版本较早，入组含有较多分期较晚的SCLC病例，且手术方式多为开胸手术，行全肺切除或扩大切除术，这极有可能是手术效果不佳的原因。2004年的一项研究发现，局限期SCLC病人接受手术的5年总生存率为27%，未接受手术者为4%；此外，除N2期病人，入组的任何T、N0-1病人接受手术均有显著延长的总生存时间(overall survive，OS)[7]。Schreiber等[8]发现局限期SCLC病人，手术组和未手术组中位OS分别为42个月和15个月，5年生存率分别是34.6%和9.9%。近年的研究结果表明，早期SCLC病人手术可获益。临床医师开始重新审视外科手术在SCLC综合治疗中的地位。2010年，一项大样本的回顾性研究表明，接受肺叶切除的Ⅰ期SCLC病人5年生存率为49.1%，而仅接受放疗者为14.9%；肺叶手术术后辅助放疗5年生存率为57.1%[8]。另一项来自美国国家癌症数据库(national cancer data base，NCDB)的大样本的回顾性研究显示，对比单纯放化疗，联合手术治疗的Ⅰ期SCLC病人OS显著增加[9]。多项研究结果表明，Ⅰ期SCLC病人手术中获益[10-15]。Jin等[15]研究发现，ⅡA期SCLC病人手术治疗后其生存时间显著长于单纯放疗病人。

目前，对于分期超过T1-2N0M0局限期SCLC的治疗模式，暂无明确结论。Yang等[16]认为，ⅡB期SCLC病人手术治疗其OS显著高于未手术组。Yin等[17]研究结果表明，Ⅱ期和选择性ⅢA期手术后均可提高OS。也有研究认为，ⅡB和Ⅲ期SCLC手术切除后并不能显著延长OS[14]。Zhu等[18]一项回顾性研究结果表明，N1期SCLC病人手术联合放化疗组和单纯放化疗组，其生存时间未见明显差异。Jin等[15]认为，T3N0M0和T1-2N1M0期SCLC病人手术组和放疗组OS未见明显差异。中科院肿瘤医院一项回顾性研究结果表明，Ⅱ和Ⅲ期SCLC接受手术联合放化疗和单纯放化疗组相比，其5年OS及PFS均未见明显差异[19]。

二、化疗

化疗是治疗SCLC的基本疗法。自20世纪80年代以来，依托泊苷联合顺铂(EP)或卡铂(EC)一直是SCLC的标准一线化疗方案。一项来自日本的Ⅲ期临床试验表明，与EP方案相比，伊立替康联合顺铂(IP)治疗广泛期SCLC，中位OS(12.8个月 vs 9.4个月)及2年生存率(19.5% vs 5.2%)均有显著改善[20]。然而，美国的两项大型Ⅲ期临床试验显示，IP与EP方案的缓解率或OS没有显著差异[21-22]。另一项广泛期SCLC病人的Ⅲ期临床试验发现，与EC方案相比，IP方案的中位OS略有改善(8.5个月vs 7.1个月)[23]。

近年外科手术在SCLC综合治疗中的地位日益受到重视，人们开始评估手术联合化疗对SCLC治疗效果。多项研究表明，对比单纯手术或单纯行放化疗，手术后辅助化疗能够显著提高SCLC的生存时间[10，14，18]，且铂类比非铂类好[24]，这一结果需要未来的随机对照研究证实。

尽管SCLC对初始治疗非常敏感，但是大多数病人在短期缓解后即出现复发及耐药。拓扑替康是目前针对复发或难治性SCLC应用最广泛的化疗方案，推荐用于一线治疗缓解后6个月内复发或进展的SCLC病人[25-26]。

三、放疗

目前认为，对于局限期的SCLC，放疗可改善生存。Meta分析显示，相比单纯化疗，化疗联合放疗可显著提高病人的生存时间[27]，且同步放化疗比序贯放化疗的生存时间更长[28]，因此，放疗应尽早进行。对于手术后的SCLC病人，现在证据表明，对于N2术后放疗病人可获益，而对于N0和N1术后放疗未见明显获益[8，29]，需要随机对照研究进一步证实。

SCLC病人易发生颅内转移。预防性脑放疗(prophylactic cranial irradiation，PCI)可以降低SCLC病人脑转移发生率并且可以延长OS[30]。对于广泛期SCLC，一项随机对照研究结果显示，PCI能降低脑转移的发生率并提高1年生存率[31]。另一项来自日本的随机Ⅲ期临床研究发现，尽管PCI组显著降低了广泛期SCLC病人脑转移的发生率，但中位OS并没有改善[32]。目前建议广泛期SCLC应慎重选择PCI治疗。

四、靶向治疗

越来越多的靶向药物应用于SCLC的治疗。贝伐珠单抗是一种血管生成抑制剂。一项多中心的随机对照研究结果显示，EP方案一线治疗的广泛期SCLC，再联合贝伐珠单抗治疗并不能改善SCLC病人的中位OS，但可以延长中位PFS[33]。安罗替尼(anlotinib)是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)。安罗替尼与安慰剂相比，在三线及以上治疗SCLC时显著延长PFS(4.1个月 vs.0.7个月)，疾病进展风险降低了81%，两者的总体治疗相关不良事件发生率相似[34]。阿帕替尼(apatinib)是一种能够特异结合血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor 2，VEGFR2)的TKI，一项单臂临床研究表明，经历二线或三线化疗的广泛期SCLC病人接受阿帕替尼治疗后，中位PFS和OS分别是3个月和5.8个月[35]。另外一项单中心的回顾性研究也肯定了阿帕替尼治疗广泛期SCLC的效果[36]。今年5月，ASCO一项Ⅱ期研究结果显示，安罗替尼联合化疗一线治疗SCLC，ORR高达77.78%，DCR高达96.30%，PFS高达9.6个月。

另一类靶向药物，多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制剂，能够抑制DNA单链损伤。Owonikoko等[37]一项随机对照研究表明， 与对照组(接受顺铂、依托泊苷和安慰剂)相比，接受顺铂、依托泊苷联合PAPR抑制剂(维利帕尼，veliparib)的试验组广泛期SCLC病人，其中位PFS(6.1个月vs.5.5个月)和中位OS(10.3个月vs.8.9个月)显著高于对照组。

Rovalpituzumab tesirine(Rova-T)是一种靶向肿瘤干细胞相关的delta样配体3(delta-like ligand 3，DLL3)的抗体偶联药物。有研究表明，Rova-T治疗74例SCLC病人，其中25%获得疾病缓解，72%达到疾病稳定，在接受最佳剂量且DLL3阳性的病人中，有效率高达55%，疾病控制率高达91%[38-39]。但最新Ⅱ期临床数据显示在纳入的177例DLL3高表达的SCLC病人中，研究者评估的ORR为29%，中位OS为5.6个月，1年的生存率只有17.5%[40]。因此，Ⅲ期临床试验宣告停止。

另外，还有其他靶向药物，如抗凋亡蛋白抑制剂、Aurora 激酶抑制剂、核因子 I/B(nuclear factor I/B，NFIB)以及组蛋白甲基转移酶 EZH2等潜在治疗靶点抑制剂处于研究之中[41-44]，但尚无成熟数据，期待未来可有重大突破。

五、免疫治疗

1.一线治疗：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte associate antigen-4，CTLA-4)抗体伊匹单抗(ipilimumab)，较早联合标准含铂类化疗药物一线治疗广泛期SCLC，但并未在PFS和OS上获益[45，-46]。阿特珠单抗(atezolizumab)是一种靶向PD-L1的免疫检查点抑制剂。研究结果显示，阿特珠单抗联合EC方案对比安慰剂治疗广泛期SCLC病人，两者的缓解率相似(60% vs 64%)，但前者可延长中位OS(12.3个月 vs.10.3个月)及中位PFS(5.2个月 vs.4.3个月)，且提高了1年总生存率(51.7% vs 38.2%)，而两组的不良事件发生率相似[47]。因此，推荐阿特珠单抗联合EC方案作为广泛期SCLC的一线治疗方案。最近也有研究显示，度伐利尤单抗(durvalumab)联合依托泊苷及铂类治疗广泛期SCLC可延长中位OS(13.0个月 vs.10.3个月)并提高18个月生存率(34% vs.25%)[48]，NCCN指南亦将度伐利尤单抗联合依托泊苷及顺铂/卡铂添加为广泛期SCLC首选的一线治疗方案[7]。

细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclin dependent kinases 4 and 6，CDK4/6)抑制剂Trilaciclib也值得关注。Trilaciclib联合依托泊苷及卡铂治疗初治的广泛期SCLC，与对照组相比(安慰剂)，Trilaciclib具有较好骨髓保护的作用，且大于3级以上的不良反应事件显著减少(50% vs.83.8%)。然而，ORR(66.7% vs.56.8%，P=0.383)、中位PFS(6.2个月 vs.5.0个月，P=0.170)和中位OS(10.9个月 vs.10.6个月，P=0.6107)差异均不显著[49]，Trilaciclib联合一线治疗可减少化疗药物副作用。

2.维持治疗：尽管SCLC初治时对放化疗敏感，但极易产生抵抗。因此，一线治疗后的维持治疗药物的探索显得尤为紧迫。最近一项单臂临床试验报告，45例广泛期SCLC在EP方案治疗后使用帕博利珠单抗(pembrolizumab)维持治疗，其中位PFS为1.4个月，中位OS为9.6个月，1年的OS为37%，与历史数据对比，SCLC病人并不能在帕博利珠单抗的维持治疗中获益[50]。

3.二线及以上治疗：细胞程序性死亡配体1(programmed cell death -1，PD-1)抑制剂纳武单抗(nivolumab)，成为第一个被美国FDA批准用于SCLC的免疫检查点抑制剂。一项多中心Ⅰ/Ⅱ期研究结果表明，216例一线化疗后复发SCLC病人，随机分为4组，分别为纳武单抗单药治疗组、1 mg/kg纳武单抗联合1 mg/kg伊匹单抗治疗组、1 mg/kg纳武单抗联合3 mg/kg伊匹单抗治疗组、3 mg/kg纳武单抗联合1 mg/kg伊匹单抗治疗组，结果显示，4组ORR分别为10%、33%、23%和19%；中位OS分别为198.5天、302.0天、361.0天和260.0天[51]。因此，NCCN指南推荐纳武单抗联合伊匹单抗用于一线治疗6个月内复发的SCLC。

对83例接受了至少两次治疗的广泛期SCLC病人应用帕博利珠单抗治疗，其中位PFS为7.7个月，2例病人获得完全缓解，14例病人获得部分缓解，61%的有效缓解时间超过18个月，中位有效缓解时间尚未获得，毒性反应较前相仿[52]。基于此研究，FDA批准帕博利珠单抗可用于接受过二线及以上的、治疗后出现疾病进展的晚期SCLC病人。

今年4月美国癌症研究协会大会公布的Ⅱ期PASSION研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼是二线治疗广泛期SCLC高效的治疗方案，该方案纳入铂类化疗后进展的病人OS为8.4个月，ORR为34.0%，DCR为68.1%。化疗敏感组OS为9.6个月，ORR为37.5%，DCR为75.0%；化疗抵抗组OS为8.0个月，ORR为32.3%，DCR为64.5%。

六、总结与展望

目前，化疗依然是SCLC治疗的基础，并贯穿治疗的始终。放疗的应用范围较前更广，更精准化。免疫治疗和靶向治疗在SCLC治疗中开始扮演重要的角色。近些年研究表明，手术再次成为早期SCLC综合治疗的重要组成部分。随着各项研究的进一步深入，SCLC的神秘面纱将逐步揭开，大规模的基因组、转录组、蛋白质组学分析揭示着SCLC的遗传变异特征，同时也鉴定出了大量的可成药靶点。免疫治疗的应用更是让SCLC迎来了里程碑式的进展，未来包括PD-1/PD-L1抑制剂等不同免疫检查点抑制剂之间的联合，以及免疫检查点抑制剂联合化疗等均有待进一步探索。随着人们对SCLC的认识逐渐加深，治疗手段不断进步，SCLC的临床实践也将会逐渐成熟，治疗效果也终将明显改善。